胃癌中肿瘤源性PRMT1通过抑制cGAS/STING信号通路削弱巨噬细胞抗肿瘤活性

本研究揭示了PRMT1在胃癌免疫微环境中的关键调控作用。研究人员发现PRMT1通过抑制cGAS/STING/IFN-β信号轴阻碍M1型巨噬细胞极化，促进胃癌进展。该发现为开发靶向PRMT1的联合免疫治疗策略提供了新思路，对改善胃癌患者预后具有重要意义。

　　

胃癌是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤，尽管近年来治疗手段不断进步，但患者5年生存率仍不足30%。免疫检查点抑制剂在多种癌症治疗中展现出良好效果，但在胃癌中的响应率却不尽人意。这促使科学家们不断探索新的治疗靶点，以期改善胃癌免疫治疗的敏感性。与此同时，肿瘤微环境中的免疫细胞，特别是肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的极化状态，已被证实与肿瘤进展和免疫治疗响应密切相关。然而，关于表观遗传调控因子如何影响胃癌免疫微环境的机制仍不清楚。

在这项发表于《Cell Death and Disease》的研究中，Hui Wang等研究人员聚焦于蛋白质精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)在胃癌免疫调控中的作用。PRMT1作为重要的表观遗传修饰酶，在多种癌症中高表达并促进肿瘤进展，但其在胃癌免疫微环境中的具体功能尚未阐明。研究人员通过临床样本分析、细胞实验和动物模型，系统研究了PRMT1对胃癌细胞和肿瘤微环境的调控机制。

研究采用了多项关键技术方法：通过RNA测序(RNA-seq)分析PRMT1敲除后的基因表达谱变化；利用免疫组织化学(IHC)检测临床样本中PRMT1和免疫标志物的表达；建立稳定敲除/过表达PRMT1的胃癌细胞系；采用共培养系统研究胃癌细胞与巨噬细胞的相互作用；使用STING抑制剂H151进行体内干预实验；通过流式细胞术分析巨噬细胞表型变化。临床样本来自南京医科大学附属无锡人民医院的两组独立胃癌患者队列。

研究结果部分，首先在"PRMT1 overexpression was linked to poor prognosis in GC patients and promoted the progression of GC cells in vitro and in vivo"中，研究人员发现PRMT1在胃癌组织中显著高表达，且与患者不良预后相关。通过建立PRMT1敲除的胃癌细胞系，证实PRMT1缺失可抑制细胞增殖、促进凋亡，并在裸鼠模型中抑制肿瘤生长。Western blot检测显示PRMT1敲除增加了cleaved caspase-3的表达。

在"PRMT1 knockdown triggered an antitumor response via the activation of cGAS/STING signaling"部分，RNA-seq分析揭示PRMT1敲除上调了细胞质DNA感受通路和I型干扰素产生相关基因。进一步实验证实PRMT1缺失导致DNA损伤和dsDNA积累，激活cGAS/STING-TBK1-IRF3信号轴，促进干扰素-β(IFN-β)分泌。免疫荧光和彗星实验显示PRMT1敲除增加γH2AX焦点和DNA损伤。

"PRMT1 knockdown/enzyme activity increased infiltration and polarization of M1-like TAMs in GC to improve antitumor ability"部分显示，PRMT1敲除通过增加肿瘤内CD86⁺ M1型巨噬细胞浸润，减少CD206⁺ M2型巨噬细胞，改变肿瘤免疫微环境。共培养实验证实PRMT1缺失的胃癌细胞促进巨噬细胞向M1型极化，并增强其对肿瘤细胞的杀伤作用。

在"PRMT1 knockdown-induced antitumor properties and polarization of M1-like macrophages through STAT signaling were abolished after inhibition of cGAS/STING signaling"中，研究人员使用STING siRNA或抑制剂H151处理，发现阻断cGAS/STING通路可逆转PRMT1敲除引起的巨噬细胞极化改变和抗肿瘤效应。Western blot显示STAT1/STAT2磷酸化水平的变化与巨噬细胞极化状态相关。

最后，"The H151 STING inhibitor enhances the anticancer effect in PRMT1-deficient GC"部分通过体内实验证实，STING抑制剂H151可拮抗PRMT1敲除的抗肿瘤效果，同时改变肿瘤内巨噬细胞的极化状态。

研究结论表明，胃癌细胞中PRMT1通过抑制cGAS/STING信号通路，减少IFN-β产生，从而阻碍M1型巨噬细胞极化，创造有利于肿瘤生长的免疫抑制微环境。这一发现不仅揭示了PRMT1在胃癌免疫调控中的新功能，也为开发靶向PRMT1-cGAS/STING-巨噬细胞轴的联合免疫治疗策略提供了理论依据。特别是PRMT1抑制剂与现有免疫治疗的联合应用，可能成为改善胃癌治疗效果的新方向。该研究为理解表观遗传调控与肿瘤免疫的交叉作用提供了重要见解，具有潜在的临床转化价值。