ACSS2-TFEB轴调控头颈鳞癌自噬机制：揭示肿瘤恶性进展新靶点

本研究针对头颈鳞状细胞癌(HNSCC)高转移和复发难题，深入探究了ACSS2-TFEB信号轴通过调控自噬-溶酶体通路促进肿瘤进展的分子机制。研究人员通过临床样本分析结合体外实验证实，ACSS2通过激活转录因子EB(TFEB)维持溶酶体功能，从而促进自噬流完成，最终驱动HNSCC细胞增殖、迁移和侵袭。该研究为开发靶向ACSS2-TFEB轴的新型抗肿瘤策略提供了理论依据。

　　

头颈鳞状细胞癌(HNSCC)作为全球第六大常见恶性肿瘤，其高转移性和易复发的特性严重威胁患者生存。尽管现有治疗手段不断进步，晚期患者五年生存率仍不足50%。自噬(Autophagy)这一细胞自我降解过程在肿瘤中扮演着"双刃剑"角色——既能抑制早期癌变，又可为进展期肿瘤提供能量支持。然而，HNSCC中自噬调控的具体分子机制尚未阐明，这成为制约靶向治疗开发的关键瓶颈。

《Cell Death and Disease》最新发表的研究揭开了这一谜题。Danhui Yin等科学家发现，酰基辅酶A合成酶短链家族成员2(ACSS2)与转录因子EB(TFEB)构成的核心调控轴，通过独特机制操纵着HNSCC的自噬机器。研究人员首先在82例临床样本中发现ACSS2表达与淋巴结转移和不良预后显著相关，随后通过基因敲除实验证实ACSS2缺失会同时抑制肿瘤细胞迁移、侵袭和增殖三大恶性表型。

关键技术方法包括：82例HNSCC患者组织样本队列分析；免疫组化(IHC)和Western blot检测蛋白表达；shRNA介导的ACSS2/ATG5基因敲除；TFEB过表达质粒转染；RFP-GFP-LC3双标腺病毒自噬流检测；DQ-BSA和LysoSensor荧光探针评估溶酶体功能；以及裸鼠移植瘤模型验证。

【ACSS2上调与HNSCC不良预后相关】

临床数据分析显示，ACSS2在HNSCC组织中表达显著高于正常黏膜，且与TNM分期和淋巴结转移呈正相关。Kaplan-Meier曲线证实高表达ACSS2患者生存期更短。

【ACSS2敲除抑制肿瘤恶性行为】

在SCC9和CAL27细胞系中，ACSS2敲除使伤口愈合率下降40-50%，Transwell侵袭细胞数减少60%，克隆形成能力降低55%。值得注意的是，在低表达ACSS2的SCC25细胞中过表达该基因可重现促癌效应。

【自噬流阻滞的机制解析】

研究通过多维度实验证明ACSS2缺失导致LC3II和p62蛋白累积，但这一现象并非源于自噬体形成障碍（ATG5敲除可逆转LC3II堆积）或自噬体-溶酶体融合异常（LC3-LAMP2共定位未改变）。关键发现是溶酶体膜蛋白LAMP1表达下降50%，同时溶酶体pH值升高、蛋白酶活性降低。

【TFEB的核心枢纽作用】

蛋白质组学分析揭示ACSS2敲除使TFEB表达量下降65%。当研究人员在ACSS2缺陷细胞中过表达TFEB时，不仅LAMP1表达恢复70%，溶酶体功能指标DQ-BSA荧光强度也提升2.1倍，更重要的是成功挽救了细胞迁移和侵袭能力。

【动物实验验证】

裸鼠移植瘤实验显示，ACSS2敲除使肿瘤体积缩小58%，而ACSS2抑制剂VY-3-135处理组也观察到类似效果。免疫组化显示实验组Cleaved Caspase 3凋亡标志物增加3倍，增殖标志物KI67减少45%。

这项研究首次阐明ACSS2通过核转位激活TFEB转录活性，进而协调溶酶体生物发生与自噬完成的分子通路。该发现不仅解释了HNSCC能量代谢重编程与自噬调控的偶联机制，更重要意义在于：①证实ACSS2-TFEB轴可作为预测淋巴结转移的分子标志物；②揭示靶向该通路可同时阻断肿瘤能量供应和自噬保护双重机制；③为开发ACSS2抑制剂（如VY-3-135）与现有化疗的联合方案提供理论支撑。未来研究可进一步探索ACSS2表观遗传调控TFEB的具体方式，以及该通路在HPV阳性与阴性HNSCC中的差异调控特征。