综述：脂质纳米载体在RNA和DNA治疗中的应用：精准医学中的下一代递送策略

（编辑推荐）本综述系统评述了脂质纳米颗粒（LNPs、SLNs、LNDs等）作为核酸（siRNA/mRNA/DNA）递送平台的突破性进展，剖析了其克服多聚阴离子稳定性差、膜渗透性低等挑战的工程化策略，并展望了AI驱动优化与尺寸精准调控在下一代精准医疗中的前景。

　　

脂质纳米载体：解锁核酸药物的精准递送密码

Therapeutic DNA and RNA modalities for lipid nanocarrier systems

过去十年间，核酸药物（DNA/RNA）通过精确调控分子通路成为疾病治疗的革命性手段。从基因沉默的siRNA到编码治疗蛋白的mRNA，这些可编程分子能靶向致病基因实现个性化治疗。但它们的磷酸骨架负电荷、酶敏感性和大分子量（通常>13 kDa）严重阻碍了临床转化。

Physicochemical considerations for lipid-mediated DNA and RNA delivery

核酸-脂质复合物的物理化学特性决定递送成败。阳离子脂质（如季铵盐）通过静电作用压缩核酸形成纳米复合物，而pH响应型离子化脂质（如DLin-MC3-DMA）在内涵体酸性环境中质子化促进内涵体逃逸。关键参数包括：粒径（50-100 nm最佳）、表面电荷（近中性减少调理素吸附）、PEG化程度（平衡循环时间与细胞摄取）。

Lipid-based nanoparticle platforms

临床级递送系统需突破四大屏障：

1. 1.

   阳离子脂质纳米粒：通过电荷驱动自组装，但易引发免疫反应（如补体激活）

2. 2.

   离子化LNP：COVID-19疫苗明星组分，含四种核心成分——离子化脂质（50%）、胆固醇（38.5%）、辅助磷脂（10%）、PEG-脂质（1.5%）

3. 3.

   固体脂质纳米粒(SLNs)：提高载药稳定性，但面临结晶导致的核酸泄漏

4. 4.

   脂质纳米圆盘(LNDs)：载脂蛋白A1模拟物增强组织穿透，适用于实体瘤

Future perspectives

前沿方向聚焦：

• •

  尺寸工程：<50 nm颗粒穿透致密基质，50-100 nm平衡肿瘤渗透与滞留效应

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  AI驱动设计：机器学习预测脂质结构与体内性能关系

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  动态响应载体：光/酶触发释放核酸载荷

Conclusion

尽管存在递送效率低（通常<2%到达靶细胞）等挑战，脂质纳米载体已证明其临床价值。未来通过整合计算设计与精准纳米架构，将推动核酸药物从肝脏主导分布走向全身靶向治疗的新纪元。