基于BUB1基因的前列腺癌预后预测模型构建与治疗靶点发现

本研究针对前列腺癌(PCA)预后评估难题，通过整合TCGA和GEO数据库的转录组数据，构建了以丝氨酸/苏氨酸激酶BUB1为核心的四基因(PTGS2/RAC3/IRX1)风险预测模型。研究发现高风险组患者总体生存率显著降低(p<0.001)，且与免疫细胞浸润特征、EMT(上皮-间质转化)进程密切相关。体外实验证实BUB1敲除可抑制PC3/C4-2细胞增殖(CCK-8法)和迁移(Transwell实验)，并调控E-cadherin/N-cadherin表达。该研究为PCA精准分型和免疫治疗选择提供了新依据，成果发表于《European Journal of Medical Research》。

　　

前列腺癌作为全球男性第二大高发恶性肿瘤，每年导致约37.5万例死亡。尽管早期诊断技术不断进步，但患者预后差异显著，特别是约20%的局限性前列腺癌患者最终会发展为转移性疾病。这种临床异质性使得精准预后评估成为关键挑战。与此同时，失巢凋亡(anoikis)抵抗作为肿瘤转移的重要机制，其相关基因(ARGs)在前列腺癌中的作用尚未完全阐明。其中，BUB1基因作为调控有丝分裂的关键激酶，虽被报道与紫杉醇耐药相关，但其在前列腺癌预后预测和EMT进程中的系统研究仍属空白。

研究人员通过整合TCGA-PRAD队列的409例前列腺癌样本和GEO数据库的125例样本，采用LASSO回归构建了包含BUB1、PTGS2、RAC3和IRX1的四基因预后模型。关键技术包括：差异表达分析(logFC>1，FDR<0.05)、Cox回归模型构建、免疫浸润分析(CIBERSORT/ESTIMATE算法)、药物敏感性预测(prophetic包)，以及体外功能实验(CCK-8增殖实验、Transwell迁移实验、Western blot验证EMT标志物)。

BUB1基因表达与预测模型构建

通过TCGA数据分析发现95个差异表达的ARGs，其中BUB1显著高表达于肿瘤组织。LASSO回归筛选出的四基因模型风险评分公式为：BUB1×0.32 + PTGS2×(-0.21) + RAC3×0.18 + IRX1×0.15。模型在训练集(p<0.001)和验证集(p=0.017)均显示高风险组预后更差。

分子亚型与功能分析

NMF聚类将患者分为Cluster1/2两组，Cluster2患者生存期显著延长(p=0.003)。GSVA分析显示Cluster1富集于JAK/STAT信号通路，而Cluster2以氧化磷酸化通路为主。GO分析揭示差异基因主要参与"中间纤维细胞骨架构成"(FDR=2.3E-05)。

免疫微环境特征

高风险组记忆性B细胞浸润增加(2.1倍)，而静息态肥大细胞在低风险组更丰富(3.4倍)。免疫检查点LAG3/TNFRSF2在低风险组高表达(p<0.01)，且该组对10种靶向药物更敏感(如Dasatinib，IC50降低47%)。

体外实验验证

BUB1 siRNA转染使PC3细胞迁移能力下降62%(Transwell实验)，划痕愈合率降低55%。Western blot显示BUB1敲除后E-cadherin表达下调3.2倍，但MMP9变化不显著，提示其可能通过非经典EMT途径发挥作用。

该研究首次建立了基于BUB1的前列腺癌预后预测体系，揭示高风险亚型具有更强的转移倾向和独特的免疫特征。特别值得注意的是，PTGS2(COX-2)作为模型中的保护性因子，其"双刃剑"作用机制为后续研究提供了新方向。研究成果不仅为临床风险分层提供了可靠工具，筛选出的靶向药物更为个体化治疗提供了理论依据。作者建议未来可扩大样本验证模型效能，并深入探索BUB1调控EMT的具体分子机制。