阿尔茨海默病早期连续体的临床-生物学特征：血浆与神经结构生物标志物的整合研究

为解决阿尔茨海默病(AD)早期诊断难题，研究人员通过测量血浆生物标志物(p-tau217、p-tau181等)和神经结构指标(海马体积、AD特征皮层厚度)，对329名参与者(包括CU、SCD、aMCI等分组)进行临床-生物学表征。研究发现，md-aMCI和sd-aMCI组p-tau217显著升高，且神经结构完整性介导了血浆标志物与认知功能的关系，证实aMCI是AD连续体的关键阶段，为早期干预提供了非侵入性检测策略。

　　

阿尔茨海默病(AD)的早期诊断一直是神经科学领域的重大挑战。随着全球老龄化加剧，AD已成为最常见的痴呆类型，但其病理机制复杂，临床症状出现前已有多年隐匿进展。目前，脑脊液检测和PET成像虽能早期发现AD病理变化，但 invasiveness 和高成本限制了普及。近年来，血浆生物标志物技术的突破为这一问题带来转机——通过简单抽血即可检测AD相关蛋白，但如何将其与临床表型精准关联仍需深入探索。

在这项发表于《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》的研究中，Montserrat Zurrón团队利用CompAS队列的329名参与者（分为认知未受损CU、主观认知下降SCD、单域遗忘型MCI sd-aMCI、多域aMCI md-aMCI和单域非遗忘型MCI sd-naMCI），通过Simoa技术检测血浆p-tau217、p-tau181等5种标志物，结合3T MRI获取海马体积和AD特征皮层厚度，并整合APOE基因分型和神经心理学评估，系统分析了早期AD连续体的临床-生物学特征。

关键技术方法

研究采用横断面设计，纳入50岁以上参与者，通过标准化神经心理学测试（MMSE、CAMCOG-R等）进行分组。血浆标志物使用Simoa超灵敏检测技术，包括ALZpath p-tau217 v2试剂盒；3T Philips MRI采集结构像，FreeSurfer v6.0分析海马体积和AD特征区（含内嗅皮层、颞叶等7个区域）皮层厚度；SNP芯片进行APOE分型（rs429358/rs7412）。统计分析采用ANCOVA、多元线性回归和中介模型，控制年龄、性别和教育年限的影响。

研究结果

3.1 临床表型与认知特征

md-aMCI组在MMSE和CAMCOG-R总分上显著低于其他组（p<0.001），且抑郁症状（GDS-15）和神经精神症状（MBI-C）更严重。SCD组虽认知正常，但焦虑抑郁评分显著高于CU组，反映主观担忧与情绪障碍的关联。

3.2 血浆标志物的鉴别价值

p-tau217在md-aMCI组浓度最高（0.66 pg/mL），显著高于CU（0.26 pg/mL）和sd-naMCI组（0.24 pg/mL）。按Ashton双截点分类，md-aMCI组39.1%达AD阳性标准（>0.63 pg/mL），而sd-naMCI仅4.2%。p-tau181仅在md-aMCI组显著升高（29.54 pg/mL），其他标志物（Aβ_42/40、NfL等）无组间差异。

3.3 神经结构改变

md-aMCI组海马体积（3231.49 mm³）和AD特征皮层厚度（2.45 mm）最低，较CU组减少12.8%和4.7%（p<0.01）。sd-aMCI组虽p-tau217升高，但神经结构未显著萎缩，提示生物标志物异常早于结构改变。

3.4 中介效应分析

海马体积和AD特征厚度分别介导了p-tau217对认知影响的17-27%（p<0.01），证实神经结构退化是血浆tau蛋白导致认知下降的关键通路。

结论与意义

该研究首次在社区队列中整合血浆p-tau217与MRI指标，明确了aMCI亚型在AD连续体中的分化：sd-aMCI代表AD病理早期（仅血浆标志物异常），md-aMCI为进展期（伴显著脑萎缩）；而sd-naMCI和SCD未显示AD特征。p-tau217的优异鉴别性能支持其作为一线筛查工具，结合神经结构评估可实现低成本、精准的早期诊断。未来需通过纵向研究验证这些标志物对疾病转化的预测价值，为AD的二级预防提供新范式。