东亚人群残余胆固醇(Remnant Cholesterol)与心血管疾病的因果关联：一项多组学孟德尔随机化研究

针对东亚人群心血管疾病(CVD)残余风险机制不明的关键问题，复旦大学团队通过14,939例全基因组关联研究(GWAS)发现7个残余胆固醇(RC)新位点，结合孟德尔随机化(MR)分析首次证实RC独立于LDL-c/HDL-c升高主动脉瘤(OR=1.82)和心肌梗死风险，并通过多变量MR和欧洲人群验证揭示种族特异性风险特征，为精准降脂策略提供遗传学证据。

　　

心血管疾病(CVD)长期占据全球死亡原因首位，尽管低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)的致病作用已被充分认识，但即使经过强化降脂治疗，患者仍面临显著残余风险。近年研究发现，富含甘油三酯脂蛋白中的残余胆固醇(Remnant Cholesterol, RC)可能是被忽视的"元凶"。特别值得注意的是，东亚人群具有独特的脂质代谢特征和心血管疾病谱，但关于RC的遗传学研究几乎全部基于欧洲血统人群。这种研究空白使得东亚人群的心血管预防策略缺乏针对性证据。

为破解这一难题，复旦大学联合苏州大学等团队在《BMC Medicine》发表重磅研究。研究人员创新性地采用"观察性研究+遗传学验证"双轮驱动策略：首先在3779例中国冠状动脉疾病(GRAND)队列中发现RC水平与心肌梗死、心绞痛显著相关；进而通过14,939例东亚人群GWAS鉴定出DOCK7、GCKR等7个RC相关基因座；最后运用两样本孟德尔随机化(MR)技术，结合日本生物银行(BioBank Japan)和欧洲FinnGen数据，首次系统揭示RC对13种心血管结局的因果效应。

关键技术方法包括：1)基于核磁共振(NMR)技术的RC直接检测；2)四组中国人群(上海长风研究、如皋长寿研究等)的GWASmeta分析；3)多变量MR调整总胆固醇(TC)、LDL-c、HDL-c等混杂因素；4)英国生物银行(UK Biobank)28万例欧洲人群数据验证。

【残余胆固醇作为冠状动脉疾病的生物标志物】

在GRAND队列中，每SD单位RC升高使心肌梗死风险增加35.2%，且与肌钙蛋白T(cTnT)水平显著正相关。三年随访显示基线RC水平可预测28%主要不良心血管事件(MACE)发生风险，这些发现为后续遗传学研究奠定临床基础。

【东亚人群RC的遗传架构】

GWAS鉴定出APOA5/A4/C3/A1基因簇等7个显著位点，SNP遗传力达18.8%。值得注意的是，BCL7B基因座rs12539351在东亚人群中呈现更大的连锁不平衡区块，提示种群特异性调控机制。与欧洲人群比较显示，东亚人群RC效应值普遍更强。

【RC与心血管疾病的因果关联】

MR分析揭示：1)RC每SD升高使主动脉瘤风险激增83%，显著高于欧洲人群(31%)；2)心肌梗死(OR=1.23)和稳定型心绞痛(OR=1.17)风险显著升高；3)外周动脉疾病存在东亚特异性关联(OR=1.14)。多变量MR证实这些关联独立于传统血脂指标。

【跨种群比较发现】

欧洲人群数据显示RC与房颤(OR=1.11)存在独特关联，而东亚人群主动脉瘤风险增幅更显著。这种差异可能反映遗传背景或环境因素的调节作用，反向MR分析排除疾病导致RC升高的可能性。

这项研究具有三重里程碑意义：首先确立RC作为东亚人群心血管疾病的独立因果因素，突破现有以LDL-c为中心的防治框架；其次发现主动脉瘤的种族特异性风险特征，解释东亚地区动脉瘤发病率攀升的潜在机制；最后为开发RC靶向干预策略提供遗传学依据。特别是研究提示，现行他汀类药物虽能有效降低LDL-c，但对RC影响有限，这为联合应用贝特类或ω-3脂肪酸等降甘油三酯药物提供理论支持。

复旦大学Yan Zheng、Yuxiang Dai和苏州大学Guo-Chong Chen团队通过创新性的多组学整合分析，不仅填补了东亚人群RC研究的空白，更开创了心血管精准预防的新范式。未来研究可进一步探索已鉴定基因座的功能机制，并开展RC靶向治疗的临床试验，最终实现"量体裁衣"式的心血管疾病防控。