精神分裂症中细胞外基质功能障碍与突触异常的分子机制研究

本研究针对精神分裂症(SZ)的神经发育异常机制，通过患者来源的嗅觉神经上皮细胞(ONECs)培养为神经球(NSFs)和神经元模型，结合死后背外侧前额叶皮层(DLPFC)组织分析，首次揭示了细胞外基质(ECM)相关基因(COL1A2/3A1/5A1等)和突触蛋白(SCG2/L1CAM/NPTXR)的协同失调。该成果发表于《Molecular Psychiatry》，为SZ的神经发育假说提供了细胞-脑组织双验证的分子证据，并确立了ONECs作为研究神经发育障碍的新型生物标志物平台的价值。

　　

精神分裂症(Schizophrenia, SZ)作为典型的神经发育障碍，其病因学机制长期困扰着科研人员。尽管遗传因素贡献度高达80%，但环境与生物因素的复杂交互使得病理机制解析举步维艰。尤为棘手的是，活体脑组织的不可获取性严重制约了神经发育过程的动态研究。这一困境随着嗅觉神经上皮细胞(Olfactory Neuroepithelial Cells, ONECs)模型的兴起迎来转机——这种通过鼻腔刮取的非侵入性方法获得的神经前体细胞，不仅能保留患者特异的遗传印记，更可体外分化为功能性神经元，为破解SZ的神经发育密码提供了独特窗口。

为系统探究SZ的神经发育异常，Paula Unzueta-Larrinaga团队设计了三阶段研究：首先利用ONECs培养神经球(Neurospheres, NSFs)评估增殖能力；随后通过RNA测序(RNA-seq)解析转录组特征；最后在分化神经元和死后脑组织中验证关键靶点。研究整合了细胞模型与脑组织分析，样本包括20例SZ患者和匹配对照的DLPFC组织，以及通过鼻腔活检获得的ONECs培养体系。

SZ源性神经球呈现增殖缺陷与生长受限

通过连续5代(90天)的神经球培养发现，SZ组神经球从第2代(45天)开始直径显著减小28.2%，至第5代时萎缩达56.4%。自我更新能力评估显示，SZ组P1代神经球形成数量显著降低，提示神经干细胞(NSCs)的增殖维持机制受损。

ECM相关基因成为转录组最显著特征

NSFs的RNA-seq分析揭示：SZ组中胶原蛋白基因(COL1A2/3A1/5A1/6A2/18A1)和基质金属蛋白酶MMP2显著上调，而细胞骨架调控基因FGD6/MEGF9下调。Metascape分析显示这些差异基因富集于"ECM-受体相互作用"和"黏着斑形成"通路，暗示ECM微环境紊乱可能通过改变神经干细胞的物理支持而影响其增殖。

突触组织基因在分化神经元中普遍下调

将ONECs分化为神经元后，检测到SCG2(分泌粒蛋白II)、L1CAM(神经细胞粘附分子L1)和NPTXR(神经元五聚蛋白受体)表达量分别降低45%、54.8%和46%。这些蛋白均参与突触形成：SCG2调控神经肽释放，L1CAM介导轴突导向，NPTXR则参与AMPA受体簇集。

死后脑组织验证关键蛋白异常

在DLPFC组织中，SCG2、L1CAM和NPTXR蛋白水平分别降低23%、29%和24%。值得注意的是，L1CAM与NPTXR的表达量仅在SZ组呈现显著正相关(r=0.447)，提示二者可能存在病理特异的协同调控。抗精神病药物(AP+/-)分组分析表明这些改变与药物治疗无关。

该研究首次建立了从ECM紊乱到突触缺陷的SZ病理链条：ECM成分异常→神经干细胞增殖受损→突触相关蛋白表达失调→神经环路功能异常。特别是发现L1CAM-NPTXR的病理相关性，为理解SZ的突触可塑性障碍提供了新视角。ONECs模型与脑组织结果的相互印证，不仅验证了该细胞模型的可靠性，更揭示了ECM-突触轴可能是突破当前抗精神病药物疗效瓶颈的新靶标。这些发现为开发基于ECM调节的干预策略奠定了理论基础，也为早期诊断生物标志物的筛选开辟了新途径。