裸盖菇素(psilocybin)诱导大鼠前额叶皮层高频振荡与长期神经可塑性的亚区特异性调控机制

本研究通过慢性植入Neuropixels探针，首次在自由活动大鼠模型中系统揭示了治疗剂量裸盖菇素(psilocybin)对内侧前额叶皮层(mPFC)神经网络的急性与长期调控特征。研究发现0.3-1 mg/kg剂量可特异性诱导边缘下皮层(IL)产生持续1小时的100 Hz高频振荡(HFO)，伴随神经元放电率降低和网络动态复杂性下降；更发现给药6天后IL区出现20-60 Hz功率的渐进性增强。该成果为理解5-HT2A/1A受体介导的皮层网络重组提供了细胞水平证据，揭示了IL区振荡活动作为潜在治疗标志物的重要性。

　　

在精神疾病治疗领域，裸盖菇素(psilocybin)作为经典致幻剂正经历从"街头毒品"到"突破性疗法"的惊人转变。尽管临床试验显示单次给药即可产生持续数周的抗抑郁效果，但科学家们始终被一个核心问题困扰：这种短暂的物质作用如何转化为长期的神经可塑性改变？更棘手的是，人类脑成像研究受限于时空分辨率，难以捕捉药物作用的精确神经环路机制。这正是Ross J. Purple团队在《Molecular Psychiatry》发表的最新研究试图解答的科学谜题。

研究团队采用四项关键技术：1) 在自由活动大鼠mPFC植入Neuropixels探针实现亚区(IL/PL/CG)同步记录；2) 结合静息态与持续注意任务双范式评估行为状态依赖性；3) 应用Lempel-Ziv复杂度算法量化网络动态；4) 长达6天的纵向追踪观察神经振荡演变。这些方法为在细胞-环路水平解析psilocybin作用机制提供了多维视角。

【Psilocybin诱导频率依赖的mPFC局部场电位振荡变化】

通过LFP谱分析发现，0.3 mg/kg psilocybin在IL区诱导出显著的~100 Hz高频振荡(HFO)，该效应在静息状态下尤为突出。1 mg/kg剂量虽也诱发HFO但峰值频率降至93 Hz。值得注意的是，传统认为psilocybin会降低低频功率，但本研究仅在高剂量时观察到轻微下降，提示剂量依赖性效应可能存在物种差异。

【持续80-110 Hz振荡在边缘下皮层最显著】

通过全电极通道映射发现，HFO功率呈现明显的解剖梯度分布，在IL区深层(III/V/VI)达到峰值。广义线性模型证实药物条件与电极深度存在显著交互作用，说明psilocybin对皮层不同层次的调控具有选择性。

【Psilocybin导致细胞放电率剂量依赖性降低】

单细胞分析显示0.3 mg/kg主要降低前边缘皮层(PL)RS细胞( putative pyramidal neurons)放电率，而1 mg/kg使所有亚区RS细胞放电普遍抑制。有趣的是，约20%神经元反而出现放电增强，反映psilocybin作用的细胞异质性。NS细胞( putative interneurons)放电率变化较小，但IL区抑制性神经元在低剂量下仍显示显著抑制。

【Psilocybin降低mPFC网络活动复杂性】

通过平均平方位移(MSD)分析发现，psilocybin使神经网络状态转换速率显著减慢，Lempel-Ziv复杂度(LZC)指标显示网络动态有序性增强。这种"能量景观深化"效应在静息状态下更为突出，与人类研究中psychedelics增加全脑信号复杂度的发现形成有趣对比，可能反映局部与全局网络调控的层次差异。

【单次注射诱导长期gamma节律改变】

最引人注目的发现出现在给药后第6天，IL区出现20-60 Hz功率的渐进性增强，同时皮层内功能连接呈现宽带减弱。这种延迟出现的gamma振荡增强可能反映psilocybin诱导的突触可塑性改变，为解释其持续抗抑郁效果提供了新机制。

讨论部分提出三个关键突破点：首先，IL区作为5-HT_1A受体表达最丰富的皮层区域，其特异性反应提示psilocybin作用可能超越经典的5-HT_2A受体机制。其次，静息状态下更显著的药物效应支持临床实践中"低环境刺激"给药模式的科学性。最重要的是，IL区HFO作为可量化生物标志物的发现，为开发快速起效的抗抑郁药物提供了新筛选指标。这些发现不仅填补了psychedelics从分子作用到行为效应之间的"missing link"，更提示皮层亚区特异性可能是理解其治疗选择性的关键维度。正如作者强调，未来研究应关注IL区与边缘系统的功能耦合变化，这可能是打开psychedelic疗法"黑箱"的最后一把钥匙。