"脑桥巧克力豆征"：HTRA1基因杂合突变相关脑小血管病的新型影像学标志物

本研究针对HTRA1基因杂合突变相关脑小血管病(hHTRA1-CSVD)与CADASIL及散发性CSVD鉴别诊断的临床难题，通过7.0T磁共振成像技术首次系统评估了"脑桥巧克力豆征"的诊断价值。研究发现该征象在hHTRA1-CSVD患者中出现率显著高于对照组(5/7 vs 2/39)，ROC曲线下面积达0.84，当设定≥1个病灶为阈值时特异性达94.87%。该成果为hHTRA1-CSVD的无创诊断提供了重要影像学依据，发表于《BMC Neurology》。

　　

在神经科学领域，遗传性脑小血管病(CSVD)的诊断始终面临巨大挑战。HTRA1基因突变可导致两种截然不同的遗传模式：纯合突变引起常染色体隐性遗传性脑动脉病(CARASIL)，而杂合突变则导致显性遗传的hHTRA1-CSVD。后者因发病较晚且缺乏神经系统外症状，极易与散发性CSVD混淆；同时其临床表现与CADASIL高度相似，使得准确诊断必须依赖昂贵的基因检测。这种诊断困境促使研究者寻找更具特异性的影像学标志物。

此前研究曾报道中脑"巧克力豆征"可能成为hHTRA1-CSVD的鉴别特征，但脑桥区域类似表现的诊断价值尚不明确。基于此，由北京大学第一医院神经内科Yun Yuan、Chen Ling团队联合中国科学院生物物理研究所Zihao Zhang团队开展的本项研究，首次系统评估了"脑桥巧克力豆征"对hHTRA1-CSVD的诊断效能。

研究主要采用7.0T超高场强磁共振成像技术，对7例hHTRA1-CSVD、27例CADASIL和12例散发性CSVD患者进行T2加权梯度回波(T2w-GRE)序列扫描。通过双盲评估脑桥表面≥2mm的低信号点数量，结合受试者工作特征(ROC)曲线分析，以基因检测结果为金标准评估诊断效能。同时采用最小强度投影(Min-IP)技术重建图像，分析病灶与静脉的解剖关系。

基线MRI病灶分布比较

研究发现hHTRA1-CSVD患者顶枕叶白质高信号(WMHs)的ARWMC评分显著高于散发性CSVD组(P=0.001)，丘脑腔隙灶数量少于CADASIL组(P=0.013)。更重要的是，hHTRA1-CSVD患者脑干微出血(CMBs)数量显著多于CADASIL组(P=0.011)，这一区域性分布特征为鉴别诊断提供了新线索。

"脑桥巧克力豆征"的诊断价值

研究明确定义该征象为T2*w-GRE序列上环绕脑桥的圆形或卵圆形低信号点(直径≥2mm)。在hHTRA1-CSVD组中，5/7患者呈现此征象，而CADASIL组仅2/27、散发性CSVD组则完全未出现。ROC分析显示该征象具有优异的鉴别能力(AUC=0.84，P=0.004)。当设定≥1个病灶为阈值时，特异性达94.87%；提高至≥3个病灶时，特异性可达100%。

病灶的静脉连接特征

通过Min-IP重建发现，hHTRA1-CSVD患者中49%的"巧克力豆"与脑桥表面静脉存在直接连接。这一发现支持了HTRA1突变可能导致静脉壁异常的假说，为理解发病机制提供了影像学证据。

技术适用性验证

研究证实该征象不仅可在7.0T MRI上显示，在3例接受3.0T SWI序列检查的患者中也清晰可见，表明其具有临床推广的可行性。

这项研究首次系统证实"脑桥巧克力豆征"对hHTRA1-CSVD具有高度特异性，为临床鉴别诊断提供了重要工具。其诊断效能与先前报道的"中脑巧克力豆征"相当，但所需病灶数量阈值更低(≥1 vs ≥5)，更便于临床应用。研究发现近半数病灶与静脉相关，为HTRA1突变影响TGF-β信号通路、导致血管基质异常的发病机制理论提供了影像学支持。

尽管受限于样本量，这项研究仍具有重要转化价值。未来研究可通过高分辨率血管壁成像进一步明确病灶性质，并在更大队列中验证诊断阈值。该成果为减少hHTRA1-CSVD的误诊和漏诊提供了切实可行的影像学方案，也将促进对遗传性CSVD发病机制的深入理解。