基于姜黄素-甘草酸自组装纳米粒的菊糖水凝胶(CURG@IN)通过抗炎-抗氧化-菌群调节多机制协同治疗炎症性肠病

【编辑推荐】针对炎症性肠病(IBD)传统疗法疗效不足与系统毒性问题，研究者创新开发了负载姜黄素-甘草酸自组装纳米粒(CURG@IN)的菊糖水凝胶口服递药系统。该制剂具有酶响应释药特性，通过抑制NF-κB通路、调节巨噬细胞极化、修复肠屏障及重塑菌群稳态等多重机制，在DSS诱导的结肠炎模型中展现出显著治疗效果且无毒性，为IBD临床治疗提供了安全高效的新型策略。

　　

炎症性肠病(IBD)作为一种慢性复发性肠道炎症性疾病，其治疗长期面临两大困境：现有药物如皮质类固醇和免疫抑制剂虽能控制症状，但存在疗效有限、系统毒性和易复发等问题；而新兴生物制剂则面临成本高昂和给药不便的挑战。更棘手的是，IBD复杂的发病机制涉及氧化应激、NF-κB信号通路过度激活、巨噬细胞极化失衡、肠上皮屏障破坏以及肠道菌群失调等多重因素，单一靶点治疗往往难以取得理想效果。这促使研究者开始探索能同时干预多个病理环节的新型治疗策略。

在《Molecular Pharmaceutics》发表的最新研究中，Jiaxin Wu、Leyan Wang等研究者另辟蹊径，将目光投向天然药物组合——姜黄素(Curcumin, CUR)与甘草酸(Glycyrrhizic acid, GA)的协同效应。这两种成分各自具有抗炎抗氧化特性，但存在水溶性差、生物利用度低的缺陷。研究团队创新性地通过分子自组装技术构建CUR-GA纳米粒(CURG)，再将其负载于菊糖(Inulin, IN)构成的水凝胶中，形成具有肠道靶向性的口服递药系统CURG@IN。

研究采用分子自组装构建纳米粒，通过动态光散射和透射电镜表征粒径形貌；采用流变学测试评估水凝胶特性；建立过氧化氢诱导的氧化损伤细胞模型和脂多糖刺激的巨噬细胞模型进行体外验证；使用DSS诱导的小鼠结肠炎模型进行体内疗效评价；通过免疫荧光染色检测紧密连接蛋白表达，16S rRNA测序分析肠道菌群变化。

【材料特性与药物释放】CURG@IN展现出理想的水凝胶特性，其储能模量(G')高于损耗模量(G'')，证实形成稳定的三维网络结构。在模拟胃肠道环境中表现出pH依赖性溶胀行为，特别是在结肠部位能响应细菌酶触发药物释放，24小时累积释放率达82.3±4.7%，显著高于单纯CURG组的31.5±3.2%。

【体外抗氧化与细胞保护】在过氧化氢诱导的Caco-2细胞氧化损伤模型中，CURG@IN预处理使细胞存活率从模型组的54.2±5.1%提升至89.7±4.3%，同时将活性氧(ROS)水平降低68.5%。划痕实验显示其能加速上皮细胞迁移，24小时伤口闭合率达92.4±3.8%，优于空白对照组(42.1±5.6%)。

【免疫调节机制】在RAW264.7巨噬细胞研究中，CURG@IN将脂多糖诱导的M1型标志物iNOS表达下调72.3%，同时使抗炎型M2标志物Arg-1表达上调3.1倍。Western blot分析显示其显著抑制IκBα磷酸化和p65核转位，使TNF-α、IL-6分泌量分别减少83.7%和79.2%。

【体内治疗效果】在DSS诱导的结肠炎小鼠中，CURG@IN治疗组疾病活动指数(DAI)从7.8±0.6降至2.1±0.3，结肠长度缩短程度较模型组改善64.7%。组织学评分显示其能有效修复隐窝结构，使杯状细胞数量恢复至正常组的85.2±6.3%。

【肠屏障修复】免疫荧光显示CURG@IN显著上调ZO-1和occludin表达，其荧光强度较模型组增强4.8倍和3.7倍。透射电镜观察到紧密连接结构完整性的明显恢复。

【菌群调节】16S rRNA测序揭示CURG@IN能逆转DSS引起的菌群α多样性下降(Shannon指数从2.1升至4.3)，显著增加益生菌Akkermansia(从0.1%至4.7%)和Faecalibacterium(从1.3%至8.9%)的相对丰度，同时减少促炎菌Escherichia-Shigella(从15.2%降至3.4%)。

研究结论表明，CURG@IN通过"一石多鸟"的作用策略：在分子水平抑制NF-κB信号通路，在细胞层面调控巨噬细胞极化，在组织尺度修复肠上皮屏障，在生态系统维度重塑菌群稳态，实现了对IBD的多靶点协同治疗。其创新性体现在三个方面：①首次将CUR-GA自组装纳米粒与水凝胶载体结合，解决了天然药物递送难题；②突破单一机制限制，构建"药物-载体"双重治疗体系；③通过口服给药实现结肠靶向治疗，兼具安全性与临床转化潜力。这种融合纳米技术、天然药物和微生物组学的综合干预策略，为IBD等复杂疾病的治疗提供了新范式。