28种合成大麻素受体激动剂在CB1R和CB2R上的体外药理活性研究：揭示新型精神活性物质的作用机制与毒性关联

这篇研究系统评估了28种合成大麻素受体激动剂（SCRAs）在CB1R/CB2R上的结合亲和力、cAMP抑制（Gi蛋白依赖）和βarrestin2招募活性。研究发现SCRAs普遍具有纳摩尔级强效、完全激动特性，且多呈现cAMP通路偏向性（尤其CB2R），其毒性机制（如精神症状、呕吐）可能与CB1R过度激活相关，但尚未发现明确构效关系（SAR）。

　　

【研究亮点】

化合物：所有化合物购自Cayman Chemicals公司，[³H]CP55,940放射性配体购自PerkinElmer。实验采用0.1%DMSO作为溶剂对照。

细胞培养：使用稳定表达人源CB₁R或CB₂R的中国仓鼠卵巢（CHO-K1）细胞系，所有细胞培养于含10%胎牛血清的DMEM/F12培养基。

【放射性配体结合实验-CB₁R】

所有测试化合物均能与1 nM [³H]CP55,940竞争结合CB₁R（图2，表1）。其中JWH-180展现惊人高亲和力（0.27 nM，图2e），而JWH-175（890 nM）和JWH-250 N-(5-羧戊基)代谢物（1200 nM）亲和力显著低于对照。多数化合物呈现典型SCRAs特征——纳摩尔级结合力。

【讨论】

本研究证实大多数SCRAs在三种检测体系中均表现为CB₁R/CB₂R完全激动剂，具有高亲和力和强效性。特别值得注意的是，与经典配体CP55,940相比，ADB-BINACA等化合物显示出独特的信号偏向性模式。这些发现为理解SCRAs的毒性机制（如引发精神症状等不良反应）提供了新视角，但构效关系仍待进一步探索。

【结论】

研究揭示了SCRAs复杂的受体激活特征：1）普遍缺乏受体亚型选择性；2）多数化合物呈现Gi/cAMP通路偏向性；3）CB₂R的βarrestin2招募活性存在显著化合物差异。这些发现暗示大麻素受体可能通过尚未明确的调控机制（如结合动力学）来响应不同配体。