靶向GPR3受体开发新型尼古丁戒断疗法：从分子机制到行为干预

本研究针对现有尼古丁戒断疗法长期有效性不足的临床难题，通过开发特异性GPR3激动剂RTI-19318-32，系统验证了GPR3受体在调控不同剂量尼古丁摄入中的关键作用。研究发现该激动剂能显著降低小鼠尼古丁自我给药行为（降幅达60%），且不影响焦虑行为和基础摄食，为开发靶向内侧缰核胆碱能神经元GPR3/α3β4* nAChRs通路的戒断药物提供了新策略。

　　

烟草使用仍是全球可预防死亡的首要原因，尽管约68%的吸烟者有戒烟意愿，但现有疗法如尼古丁替代疗法(NRT)、伐尼克兰等一年后的戒断成功率不足20%。这种困境部分源于现有药物仍通过激活烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)发挥作用，可能延续神经环路的功能改变。G蛋白偶联受体(GPCR)作为重要药物靶点，其亚型GPR3在内侧缰核胆碱能神经元的高表达引起了研究者注意——这个脑区恰好是调控尼古丁强化效应的关键枢纽。

为验证GPR3作为戒烟新靶点的潜力，Allison S. Mogul团队在《Neuropsychopharmacology》发表的研究采用了多维度方法：通过单细胞测序解析内侧缰核GPR3与nAChR亚基的共表达模式；使用自主开发的GPR3特异性激动剂RTI-19318-32（EC₅₀ 260 nM）；建立野生型与GPR3基因敲除(GPR3^-/-)小鼠的尼古丁静脉自我给药模型；结合食物自我给药、高架十字迷宫等对照实验评估药物特异性。所有动物实验均经加州大学欧文分校动物护理委员会批准。

GPR3激动剂降低尼古丁自我给药

空间转录组学显示内侧缰核74.4%的GPR3阳性细胞共表达胆碱乙酰转移酶(ChAT)。在0.03-0.25 mg/kg剂量范围内，RTI-19318-32(1/10 mg/kg)使野生型小鼠尼古丁摄入量降低60%，且仅高剂量影响食物强化行为。开放场地和高架十字迷宫实验证实该激动剂不改变运动能力和焦虑样行为。

GPR3敲除模型的性别差异

雄性GPR3^-/-小鼠在0.03-0.4 mg/kg剂量范围内尼古丁摄入量显著高于野生型，而雌性无此差异。两组在食物自我给药和体重恢复实验中表现相似，排除基础代谢差异的干扰。激动剂在敲除模型中失效证实了其作用靶点特异性。

受体共表达特征

单细胞数据显示GPR3与α3、β4 nAChR亚基在内侧缰核高度共表达，尤其集中在ChAT⁺神经元。α5亚基主要存在于不表达GPR3的ChAT⁺细胞，而α7亚基广泛分布于各类细胞。这种表达模式提示GPR3可能通过调控含α3β4* nAChRs的胆碱能神经元影响尼古丁奖赏效应。

这项研究首次证实GPR3激动剂能跨剂量、跨性别有效减少尼古丁摄入，其效果优于现有临床药物（仅降低30-45%摄入）。特别值得注意的是，低剂量激动剂对食物强化行为的零影响凸显了其靶向特异性。虽然当前化合物骨架（NADPH氧化酶抑制剂）限制长期使用，但该发现为开发非nAChRs依赖的戒烟药物开辟了新途径。未来研究需解决GPR3组成型激活与油酸配体调控的生理关系，以及雄性敲除模型独特表型的发育机制。这些发现不仅为尼古丁依赖提供了新的神经环路解释，也为代谢紊乱与成瘾共病研究提供了潜在分子桥梁。