IDH突变型胶质瘤中ECM分子亚型揭示预后异质性及EMT调控机制

这篇研究通过整合多组学数据，首次在IDH突变型胶质瘤中建立了基于细胞外基质（ECM）的分子分型系统（ECM1/ECM2），揭示了ECM1亚型与不良预后、免疫浸润增强、上皮-间质转化（EMT）激活及治疗抵抗的显著关联，并开发了四基因标志物（CLCF1/COL11A1/CSPG5/SULF1）用于临床风险分层，为靶向ECM的精准治疗提供了新策略。

　　

引言

胶质瘤作为中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，其IDH突变亚型虽总体预后较好，但存在显著的临床异质性。近年研究发现，肿瘤微环境（TME）中细胞外基质（ECM）的动态重塑不仅影响肿瘤结构，更通过整合素、糖蛋白（如层粘连蛋白）和蛋白酶（如MMPs）调控细胞迁移、免疫逃逸和上皮-间质转化（EMT）。然而，ECM在IDH突变型胶质瘤中的分型价值及其与EMT的关联尚未阐明。

结果

ECM分子亚型的鉴定

通过对CGGA325队列（训练集）及TCGA等验证集的1026个ECM相关基因进行无监督聚类，研究者鉴定出ECM1和ECM2两种亚型。ECM1患者表现出更差的总体生存（OS），且与高级别、1p/19q非共缺失、MGMT非甲基化等不良特征显著相关。差异表达分析显示，ECM1富集于细胞分裂和免疫应答通路，而体细胞突变谱揭示其高频率携带TP53突变和CDKN2A/B缺失等驱动事件。

免疫与代谢特征

ESTIMATE算法显示ECM1具有更高的免疫/基质评分和更低的肿瘤纯度。CIBERSORT分析进一步发现ECM1富含M1/M2型巨噬细胞和CD8⁺ T细胞，且免疫检查点分子（如PD-L1/CD80）显著上调。代谢分析表明ECM1在氨基酸代谢（如色氨酸代谢）和脂质合成通路中活性增强，提示代谢重编程参与其恶性进展。

四基因预后模型

基于LASSO回归构建的ECM风险模型（CLCF1/COL11A1/CSPG5/SULF1）在多个队列中验证了其预测效能，风险评分与EMT评分呈强正相关（R=0.70）。单细胞测序显示，ECM特征基因在肿瘤微环境细胞中高表达，而四基因标志物在肿瘤细胞亚群中呈现异质性分布。

EMT动态调控机制

ECM1亚型显著富集于EMT晚期阶段（hEMT和MES），表现为间质标志物（VIM/FN1）和杂交标志物（TNC/ITGA5）的高表达。蛋白互作网络分析发现，FN1、CD44和MMP9等节点基因构成ECM-EMT调控核心。影像学特征上，ECM1肿瘤更易出现瘤周水肿和坏死，与其侵袭性生物学行为一致。

治疗敏感性预测

药物筛选揭示ECM1对微管抑制剂（长春碱/多西他赛）敏感，而ECM2更响应激酶抑制剂（厄洛替尼/菲达替尼）。分子对接模拟显示，IDH抑制剂Vorasidenib（AG-881）与ECM标志物（如SULF1）存在潜在结合位点，为联合靶向治疗提供依据。

讨论

该研究首次系统阐释了ECM异质性如何通过EMT动态进程驱动IDH突变型胶质瘤的恶性转化。ECM1亚型呈现"三重激活"特征——免疫浸润增强、代谢重编程和EMT进展，这与其不良预后和影像学侵袭性密切相关。值得注意的是，ECM相关基因主要来源于非肿瘤细胞，但四基因标志物在恶性细胞中的表达提示肿瘤自主性调控机制的存在。

方法

研究整合了CGGA、TCGA和GLASS队列的转录组数据，通过共识聚类、ssGSEA和单细胞测序（Seurat流程）解析ECM亚型特征。药物敏感性采用pRRophetic算法预测，分子对接通过AutoDock Vina完成，统计学差异采用t检验（P<0.05为显著）。

（注：以上内容严格依据原文数据，未添加非文献支持的结论，专业术语均保留原文英文缩写及符号格式。）