Slc7a5通过调控色氨酸代谢-AhR-FasL轴增强细胞毒性T淋巴细胞抗肿瘤免疫功能

来自未知机构的研究人员针对肿瘤微环境中色氨酸(Trp)代谢如何调控细胞毒性T淋巴细胞(CTL)功能这一科学问题，通过多组学联合分析发现Slc7a5介导的Trp摄取能激活AhR通路促进FasL表达，从而增强CTL抗肿瘤活性。该研究为改善CAR-T细胞疗法提供了新靶点。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，色氨酸(Trp)代谢物已被证实是调控肿瘤免疫应答的关键分子。有趣的是，当特异性识别肿瘤抗原的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)与肿瘤细胞共培养时，研究人员通过全基因组代谢组学检测意外发现CTL内Trp水平显著升高。进一步的转录组和染色质开放性分析揭示，Slc7a5（一种氨基酸转运蛋白）的表达在肿瘤激活的CTL中明显上调。

通过药理学抑制Slc7a5可显著降低CTL对Trp的摄取能力，并削弱其体外杀伤肿瘤细胞的活性。更令人振奋的是，特异性敲除T细胞Slc7a5的小鼠表现出肿瘤浸润T细胞减少、肿瘤生长加速和转移增加的表型。单细胞测序技术显示，Slc7a5缺陷导致肿瘤浸润T细胞中芳香烃受体(AhR)通路活性降低，并抑制了死亡配体FasL的表达。

分子机制研究发现，AhR能直接结合Faslg基因启动子区域调控其转录。临床数据分析证实，AhR表达与肿瘤浸润T细胞中FasL水平呈正相关，且FasL高表达的患者对PD-1抑制剂帕博利珠单抗(pembrolizumab)治疗反应更好、生存期更长。这项研究首次阐明了Slc7a5-Trp代谢轴通过激活AhR上调FasL表达来维持CTL抗肿瘤功能的新机制，为通过基因编辑技术增强CAR-T细胞中Slc7a5表达以提高疗效提供了理论依据。