基于对抗性深度典型相关分析的ADHD特异性凋亡基因与额叶-纹状体-小脑环路白质微结构关联研究

本研究针对注意力缺陷多动障碍(ADHD)基因-脑关联机制不明的科学问题，通过开发对抗性深度典型相关分析模型(A-DCCA)，首次揭示ADHD特异性凋亡基因(CAMK1D/METTL15/MAP2K4)与右侧大脑脚-内囊后肢白质微结构的非线性关联，同时发现神经发育基因(FYN/PHF2等)的跨诊断关联模式，为ADHD的神经发育异常机制提供了多组学证据。

　　

在探索注意力缺陷多动障碍(ADHD)的生物学基础时，科学家们长期面临一个关键矛盾：虽然遗传因素对ADHD的贡献高达74%，且白质(WM)微结构异常已被广泛报道，但基因如何特异性影响ADHD患者脑结构仍是个未解之谜。传统研究方法受限于线性假设和单模态分析，难以捕捉基因-脑之间复杂的非线性交互关系。更值得注意的是，既往研究多在欧美人群开展，中国ADHD患者的神经遗传特征亟待阐明。

这项发表在《Translational Psychiatry》的研究突破了传统分析框架。研究团队创新性地开发了对抗性深度典型相关分析模型(A-DCCA)，首次在中国儿童队列(430例ADHD vs 170例典型发育儿童)中揭示了ADHD特异性和非特异性的"基因-白质"关联模式。通过整合扩散张量成像(DTI)和基因组数据(6874个GWAS筛选的SNP)，模型成功区分出凋亡相关基因对右侧投射通路的特异性影响，以及神经发育基因对广泛白质网络的跨诊断调控。

关键技术方法包括：1)采用ENIGMA标准流程处理DTI数据，提取64×64×64标准空间的各向异性分数(FA)、平均扩散率(MD)等指标；2)基于GWAS结果筛选SNP特征，采用one-hot编码处理基因型数据；3)构建含梯度反转层(GRL)的对抗性DCCA模型，其中AA-DCCA捕捉ADHD特异性模式，SA-DCCA识别共享模式；4)通过DeepExplain包计算特征贡献度，结合FUMA进行基因功能注释；5)计算4条神经发育通路的p-PRS验证发现。

ADHD特异性和非特异性非线性多变量"基因-DTI"交互模式

通过模型解释发现：ADHD特异性关联集中在右侧大脑脚(CP)至内囊后肢(PLIC)区域，与凋亡过程基因(CAMK1D/METTL15/MAP2K4)显著相关。其中CAMK1D同时调控树突发育，rs723210(CAMK1D)等SNP在ADHD组中呈现特异性关联(P<0.004)。纤维追踪显示该区域连接辅助运动区、背外侧额上回及小脑，构成典型的额叶-纹状体-小脑环路。

验证ADHD特异性和非特异性关联的后续分析

跨组比较显示：ADHD组在AA区域的轴向扩散率(AD)显著增高(P<0.017)，而SA区域的FA值普遍降低。80%的AA模型SNP在两组间存在等位基因频率差异，如MCF2L基因rs7330238与MD值的交互效应显著(P<0.05)。p-PRS分析进一步证实：树突发育通路PRS与AA区域FA值存在诊断特异性关联(P=0.049)，而突触通路PRS与SA区域扩散指标呈现跨诊断关联。

绘制风险基因和富集分析图谱

基因功能分析揭示：AA模型基因显著富集于抑郁障碍(GWAScatalog)和凋亡相关通路(如R-HAS-140432)，而SA模型基因(FYN/PHF2/ZSCAN31等)主要参与突触小泡外排和锌离子结合过程。特别值得注意的是，FYN作为SA模型的首要贡献基因，同时调控神经元迁移和突触可塑性，其变异rs9384810贡献度达8.07。

这项研究通过创新算法首次揭示：ADHD的神经发育异常可能通过两条并行机制实现——右侧投射通路特异性受凋亡/树突发育基因调控，而广泛白质网络受保守的神经发育基因影响。这一发现不仅解释了ADHD患者常见的右侧化白质异常现象，还为精准诊断提供了潜在生物标志物。方法学上，A-DCCA模型为解析精神疾病的复杂基因-脑关联提供了新范式。研究结果特别强调了中国ADHD人群的独特遗传架构，为后续跨种族研究奠定基础。未来研究可进一步探索这些基因-脑关联如何影响临床症状及治疗反应，推动ADHD诊疗向精准医学迈进。