新型2-巯基咪唑酮类化合物的合成与计算研究：兼具抗菌与抗增殖活性的多靶点激酶抑制剂

本研究针对癌症患者因免疫抑制导致的耐药感染问题，设计合成了一系列5-芳亚甲基-3-苯基-2-硫代咪唑酮衍生物（1a-e）。化合物1e和2d展现出广谱抗菌活性（MIC 12-24 μg/mL），同时对结肠癌HCT116细胞具有显著抑制效果（IC50 7.25 μM）。机制研究表明1e能多重靶向CDK-2/EGFR/HER-2/VEGFR-2激酶（IC50 0.183-0.314 μM），分子对接与ADMET预测证实其良好的成药性，为开发双功能抗癌抗菌药物提供了新思路。

　　

癌症治疗中的免疫抑制常导致患者并发耐药性感染，这一临床难题催生了对抗癌-抗菌双功能药物的迫切需求。近期发表在《Scientific Reports》的研究通过创新设计，将抗菌药效团硫醚与抗癌活性骨架咪唑酮结合，开发出能同时靶向微生物和肿瘤信号通路的新型化合物。

研究采用三组分缩合反应合成5-芳亚甲基-2-硫代咪唑酮核心结构，通过烷基化修饰获得12种衍生物。抗菌实验采用琼脂扩散法和微量稀释法测定MIC，抗癌活性通过MTT法评估，激酶抑制实验检测CDK-2/EGFR/HER-2/VEGFR-2活性，并运用DFT计算、分子对接和SwissADME进行理论分析。

抗菌活性筛选

化合物1e（1-羟基萘衍生物）和2d（硫代乙酸衍生物）对革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）和真菌（如白色念珠菌）的抑制效果优于链霉素（ZOI 25±0.5 mm vs 15±0.1 mm），MIC值低至12±0.2 μg/mL。其抗菌机制可能与破坏微生物细胞膜有关，萘环结构类似已上市药物萘夫西林的药效团。

抗癌活性评估

在HCT116结肠癌细胞中，1e的IC₅₀（7.25±1.03 μM）接近阳性对照阿霉素（4.12±0.5 μM），且对正常BJ1细胞毒性更低（SI=1.5-2.0）。拓展实验显示其对肺癌A549（IC₅₀ 5.2±0.09 μM）等四种癌细胞均有显著抑制，安全性优于传统化疗药物。

多靶点激酶抑制

1e对HER-2（IC₅₀ 0.197±0.024 μM）和EGFR（0.183±0.014 μM）的抑制活性尤为突出。分子对接揭示其通过硫代咪唑酮的S原子与HER-2的Thr854形成氢键（2.58 ?），羟基萘环则嵌入CDK-2的Asp86结合位点（2.76 ?），这种多重作用模式有效规避单靶点耐药性。

计算化学验证

DFT计算显示1e的HOMO-LUMO能隙（3.27 eV）预示高反应活性，Fukui函数分析指出C20-C25区域易受亲核攻击。ADMET预测符合Lipinski五规则（MLOGP=2.67），口服生物利用度评分0.55，但CYP450抑制提示需关注代谢相互作用。

该研究首次证实2-硫代咪唑酮骨架可实现抗菌-抗癌双重功能，其多靶点激酶抑制特性为克服肿瘤耐药性提供了新策略。Essam A.Ali团队通过"骨架融合"设计理念，将抗菌药效团与激酶抑制剂有机结合，为开发具有协同效应的抗癌抗菌药物奠定了重要基础。