基于多模态分层策略的阿尔茨海默病早期诊断：认知筛查与血浆生物标志物在初级医疗中的整合应用

本研究针对初级医疗场景中阿尔茨海默病（AD）早期诊断的挑战，通过优化认知筛查工具（MMSE/M@T/Fototest/AD8）的截断值，结合血浆生物标志物（p-tau181/GFAP/Aβ42/40）、APOE ε4基因型和MRI特征，构建了分层诊断模型。结果显示：Fototest对认知障碍识别最佳（AUC=0.767），GFAP对淀粉样蛋白阳性（A+）预测最优（AUC=0.813），多模态模型对MCI合并A+病理的识别达AUC=0.934。该研究为社区场景提供了可扩展的精准诊断框架。

　　

随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病（AD）已成为公共卫生领域的重大挑战。据统计，西班牙目前有90.9万痴呆患者，预计2050年将突破170万。AD占痴呆病例的60-70%，但其早期诊断在初级医疗中面临巨大困难——传统认知筛查工具如简易精神状态检查（MMSE）易受年龄、教育水平影响，而脑脊液检测和PET成像又存在侵入性高、成本昂贵等问题。如何在社区场景中实现AD病理的早期、精准识别，成为亟待解决的科学问题。

来自西班牙巴斯克地区的STOP-ALZHEIMER DEBA研究团队，在《Scientific Reports》发表了一项突破性成果。该研究创新性地将优化后的认知筛查工具与血浆生物标志物、MRI影像和遗传风险分层相结合，构建了一套适用于初级医疗的分层诊断框架。研究团队在社区队列中纳入277名≥60岁受试者，其中181人完成脑脊液检测作为金标准，通过比较不同筛查工具（MMSE/M@T/Fototest/AD8）的优化截断值，并评估血浆p-tau¹⁸¹、GFAP等生物标志物的预测效能，最终开发出可适应不同医疗资源场景的诊断路径。

关键实验方法

研究采用横断面设计，基于西班牙Deba地区的1568名社区老年人筛选出277名参与者，通过单分子阵列（SIMOA）技术检测血浆p-tau¹⁸¹、GFAP等标志物，使用Elecsys试剂盒分析脑脊液Aβ₄₂/tau水平定义ATN（Amyloid-Tau-Neurodegeneration）分型，结合3T MRI评估内侧颞叶萎缩（MTA）和血管负担。统计分析包括ROC曲线、Youden指数确定最佳截断值，以及多变量逻辑回归构建分层模型。

诊断准确性分析

在认知筛查工具中，Fototest表现出最优异的判别能力（AUC=0.767），其优化截断值（≤35分）显著降低了教育水平带来的偏差。值得注意的是，组合多个筛查工具并未提升诊断效能，提示单一优化工具可能更适合基层应用。

血浆标志物性能

GFAP对脑脊液定义的A+病理展现出卓越的预测价值（AUC=0.813），其最佳截断值115.98 pg/mL实现了80%敏感性和77%特异性。p-tau¹⁸¹则对tau病理（T+）更具特异性，二者联合可将A+T+识别率提升至AUC=0.842。相比之下，Aβ_42/40比值和NfL的附加价值有限。

多模态模型构建

研究团队设计了三级分层诊断方案：第一级仅用临床访谈和认知筛查（AUC=0.779）；第二级加入MRI特征后性能跃升至0.868；第三级整合血浆标志物和APOE ε4状态后，对MCI合并A+的识别达到AUC=0.938。这种阶梯式设计显著优化了医疗资源配置效率。

讨论与意义

该研究首次在真实世界初级医疗场景中验证了多模态分层策略的可行性。GFAP作为星形胶质细胞激活标志物，其早期升高特性为AD超早期干预提供了时间窗；而Fototest在双语环境（巴斯克语/西班牙语）中的稳定性，则解决了少数民族地区筛查工具匮乏的难题。随着Lecanemab等疾病修饰疗法的获批，这种整合APOE ε4基因型的精准诊断框架，将为治疗决策提供关键支持。

研究也存在一定局限：横断面设计无法评估纵向转化风险，且样本以高加索人群为主。未来需在更广泛人群中验证GFAP和p-tau¹⁸¹截断值的普适性。但毫无疑问，这项成果为AD的社区防控提供了可立即实施的解决方案，标志着阿尔茨海默病诊断正式迈入"初级医疗友好型"生物标志物时代。