含炔雌醇和屈螺酮的口服避孕药促进内源性雌激素羟基化和甲基化但不增加基因毒性DNA加合物形成

本研究针对含炔雌醇(EE)和屈螺酮(DRSP)的复方口服避孕药(COCs)对女性内源性雌激素代谢的影响展开。研究人员通过LC-MS/MS技术分析24名COC使用者和25名对照者的尿液样本，发现COC使用显著降低游离雌二醇(E2)和雌酮(E1)水平，但增加2-甲氧基雌酮(2-MeOE1)水平。研究首次揭示COC通过改变雌激素生物转化途径增加羟基化和甲基化代谢，但未导致基因毒性DNA加合物增加，为评估COC安全性提供了新视角。

　　

在现代社会，复方口服避孕药(COCs)已成为女性生殖健康管理的重要工具，全球约有1.5亿女性使用。然而，关于COCs长期使用对内分泌系统的影响，特别是对内源性雌激素代谢途径的干扰机制，科学界仍存在诸多疑问。雌激素代谢失衡与乳腺癌等疾病密切相关，其中2-羟基和4-羟基雌激素通过氧化还原循环可产生具有基因毒性的醌类代谢物和活性氧(ROS)，而有效的甲基化过程对中和这些潜在致癌物至关重要。这项发表在《Scientific Reports》上的研究，首次系统揭示了含炔雌醇(EE)和屈螺酮(DRSP)的COCs如何重塑内源性雌激素的生物转化途径。

研究团队采用了多项关键技术：1) 液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)定量分析39种尿液雌激素代谢物；2) 固相萃取(SPE)结合衍生化技术处理样本；3) 血清甲基化循环代谢物分析；4) 渗透压测量用于尿液代谢物浓度标准化。研究对象为49名18-35岁健康女性，包括24名长期使用EE/DRSP COCs者和25名未使用激素的对照者。

研究结果呈现多个重要发现：

"Urinary free estrogen levels are reduced in COC users although total hormone excretion is not"部分显示，COC使用者尿液中游离E2和E1显著降低(效应量ES=0.66)，但总激素排泄量未减少，提示COCs抑制卵巢激素合成的同时促进了代谢转化。

"COC use increases the hydroxylation, methylation, and conjugation of estrone"部分发现，COC使用者的2-MeOE1:E1比值增加8-13倍，2-OHE1:E1和4-OHE1:E1比值也显著升高，表明E1的羟基化和甲基化过程被强烈激活。

"COC use alters the relative abundance of hormone biotransformation metabolites"部分通过代谢物丰度分析显示，COC使用者2-羟基雌激素占比从5.1%增至16.2%，但DNA加合物形成反而降低，提示增加的氧化代谢未导致基因毒性升高。

"The maximum capacity to methylate 2-hydroxyestrone may be reached in COC users"部分的相关分析揭示，对照组中2-羟基与2-甲氧基雌激素的强正相关(r=0.4)在COC使用者中消失(r=0.18)，暗示甲基化能力可能已达上限。

"The levels of the methyl group donor betaine are reduced and its conversion into DMG increased in COC users"部分显示，COC使用者甜菜碱水平降低77%(ES=0.77)，而二甲甘氨酸(DMG):甜菜碱比值增加54%(ES=0.54)，反映甲基供体消耗增加。

"Conversion of betaine into DMG correlates with methylation of catechol estrogens in COC users"部分发现，DMG水平与甲氧基雌激素呈正相关，支持甲基供体限制可能影响雌激素甲基化效率的假说。

研究结论指出，EE/DRSP COCs通过多重机制重塑内源性雌激素代谢：1) 抑制卵巢激素产生，降低游离E2/E1；2) 促进E1羟基化和甲基化途径；3) 改变甲基化循环代谢，导致甜菜碱消耗增加。值得注意的是，尽管羟基化代谢增加，但DNA加合物未相应升高，这可能由于2-羟基代谢物主要参与氧化还原循环而非直接DNA损伤。然而，甲基供体限制导致的甲基化效率下降可能产生长期影响，需进一步研究其对表观遗传调控和疾病风险的潜在影响。

这项研究首次全面描绘了COCs对雌激素代谢网络的影响图谱，为理解COCs的分子作用机制提供了新视角。特别重要的是，研究发现COCs虽然增加雌激素氧化代谢，但未显著升高基因毒性风险，这为评估COCs安全性提供了重要科学依据。同时，研究揭示的甲基供体限制现象提示，COC使用者可能需要关注甲基营养素状态，这对指导个性化用药和营养干预具有潜在临床价值。