原发性与复发套细胞淋巴瘤的肿瘤演化及免疫微环境动态变化的多组学研究

本研究针对套细胞淋巴瘤(MCL)高复发率的临床难题，通过整合单细胞RNA测序(scRNA-seq)、单细胞BCR测序(scBCR-seq)和全基因组测序(WGS)技术，系统解析了11例MCL患者原发与复发肿瘤的克隆演化规律。研究发现诊断时即存在显著的瘤内异质性，复发过程中CD70-CD27信号通路激活促进免疫逃逸，同时揭示了ATM/TP53突变、NF-κB/MYC信号失调等分子特征。该研究为MCL精准治疗提供了新的靶点策略，发表于《Cell Reports Medicine》。

　　

套细胞淋巴瘤(MCL)作为B细胞非霍奇金淋巴瘤中侵袭性较强的亚型，尽管近年来靶向治疗取得进展，但多数患者仍面临复发困境。这种临床困境背后隐藏着三个关键科学问题：肿瘤细胞如何通过克隆演化获得治疗抵抗性？免疫微环境如何参与复发过程？是否存在跨患者共有的分子靶点？传统研究方法受限于技术分辨率，难以全面解析这些动态过程。

为破解这些难题，Hui Wan、Weicheng Ren等研究团队在《Cell Reports Medicine》发表了突破性研究。他们创新性地采用多组学整合策略，对20个原发/复发肿瘤样本进行深度解析，绘制了MCL从诊断到复发的全维度演化图谱。

研究主要运用三大关键技术：1) 单细胞多组学技术（10x Genomics平台）同步获取41,280个细胞的转录组和BCR序列；2) 全基因组测序（Illumina HiSeq X10）检测体细胞突变和拷贝数变异；3) 计算生物学方法（inferCNV、PyClone-VI等）重建克隆演化树。样本来源于11例接受不同治疗方案（包括自体干细胞移植和R-化疗）的MCL患者队列。

肿瘤异质性特征

通过scRNA-seq分析50,054个恶性B细胞，发现所有患者在诊断时即存在显著的瘤内异质性。NMF分析鉴定出91个表达程序，其中NF-κB信号下调（HR=1.8, p=0.02）和MYC靶标程序变化与不良预后显著相关。WGS检测到高频的TP53缺失（45%）和ATM突变（36%），复发样本中NOTCH2突变率显著升高（13%→0%）。

免疫微环境动态

52,507个免疫细胞分析显示：骨髓来源肿瘤富含CD8⁺ Teff细胞（占比28%），而淋巴结样本中CD8⁺ Tex细胞增加2.3倍。CellPhoneDB分析发现CD70-CD27（p<0.001）、BAFF-TNFRSF13B等14对关键配体-受体互作，其中CD70^high克隆与Treg细胞互作强度是其他克隆的4.7倍。

克隆演化模式

以MC3患者为例，BCR克隆追踪揭示SHM2克隆在复发阶段占比从<0.1%爆发至67%，伴随获得CDKN2A突变和chr5q扩增。Fishplot分析显示ASCT治疗后NOTCH1突变克隆被清除，但获得CD70过表达的新克隆占据主导。

这项研究首次系统揭示了MCL复发的三大机制：1）预存克隆通过遗传进化（如CDKN2A突变）获得优势；2）组织特异性微环境重塑（如骨髓中BAFF信号激活）；3）CD70-CD27介导的免疫调节。特别是发现30%患者存在IGHV3-21:IGLV3-19特征性BCR，为疫苗开发提供了新思路。研究提出的CD70靶向治疗策略已进入临床转化阶段，其多组学研究范式也为其他血液肿瘤研究提供了重要参考。