过氧化物酶体从头合成机制的多物种解析：从膜起源到进化启示

本研究系统综述了过氧化物酶体(peroxisome)从头合成(de novo synthesis)的膜起源争议，通过比较酵母和哺乳动物模型中PEX3/PEX19缺失导致的过氧化物酶体缺失现象，揭示内质网(ER)和线粒体(MDV)双源膜融合形成前过氧化物酶体囊泡(PPV)的杂交机制，为细胞器生物发生和真核生物进化研究提供了新视角。

　　

在真核细胞错综复杂的膜泡运输系统中，过氧化物酶体(peroxisome)的生物发生机制始终是细胞生物学领域最具争议的谜题之一。这些单层膜包裹的细胞器虽然体积微小，却承担着脂肪酸β氧化和活性氧代谢等关键生理功能。传统观点认为过氧化物酶体通过"生长-分裂"循环增殖，但越来越多的证据表明它们还能从无到有进行从头合成(de novo synthesis)。这种特殊的生物发生方式究竟遵循何种分子路径？膜结构的原材料来自何处？不同物种间是否存在保守机制？这些问题不仅关乎细胞器稳态维持的基本规律，更可能隐藏着真核细胞进化的重要线索。

为揭示这些科学问题，Ayumu Sugiura团队在《The Journal of Biochemistry》发表综述，系统梳理了从酵母到哺乳动物的过氧化物酶体从头合成研究。研究主要运用基因缺失模型构建（包括PEX3/PEX19敲除的酵母和病人来源的Zellweger综合征细胞）、活细胞动态成像（如PEX3-YFP的时程追踪）、亚细胞组分分离（蔗糖密度梯度离心）和电子显微镜技术（包括免疫金标记和三维重构），结合进化生物学分析，构建了过氧化物酶体生物发生的全新理论框架。

【De novo synthesis in yeast models】

在酿酒酵母(S. cerevisiae)中，PEX3缺失会导致过氧化物酶体完全消失，但重新引入PEX3可通过内质网(ER)形成前过氧化物酶体囊泡(PPV)。Hoepfner等发现Pex3-YFP首先定位于ER，5小时后形成具有基质蛋白导入能力的成熟过氧化物酶体。特别值得注意的是，野生型酵母中存在两种ER来源的PPV(ERPPV)，分别携带Pex13/14或Pex1/6复合物，需要融合才能获得完整功能。这种"分步组装"模式在汉逊酵母(H. polymorpha)中也得到验证，其PEX3缺失株的过氧化物酶体"遗迹"能选择性保留部分膜蛋白(PMP)，且与ER、线粒体紧密相邻。

【De novo synthesis in mammals】

哺乳动物研究揭示了更复杂的膜起源机制。在PEX3突变的病人成纤维细胞中，外源表达的PEX3-YFP最初定位于线粒体，随后形成不含MitoTracker信号的线粒体衍生囊泡(mtPPV)。活细胞高速成像首次捕捉到PEX3从线粒体出芽的动态过程。更有趣的是，PEX16突变的细胞中，ER来源的PPV(ERPPV)会与mtPPV发生膜融合，形成功能完整的杂交过氧化物酶体。这种双源膜贡献机制得到电镜观察的支持，在甲状腺功能减退大鼠的棕色脂肪细胞中，可见过氧化物酶体与ER、线粒体存在膜连续性结构。

【Evolution】

从进化视角看，过氧化物酶体与线粒体共享诸多特征：13-18%的过氧化物酶体蛋白源自α-变形菌，两者都依赖DRP1/MFF进行分裂，且在厌氧原生动物中常同时退化形成线粒体相关细胞器(MRO)。这些发现支持"线粒体后起源"假说，即真核祖先通过内共生获得α-变形菌（线粒体前体）后，其分泌的胞外囊泡（现代MDV的前身）可能促进了过氧化物酶体等膜结构的演化。

研究结论深刻改变了人们对过氧化物酶体生物发生的认知：首先，不同物种采用差异化的膜起源策略——酵母主要依赖ER，而哺乳动物需要ER和线粒体的协同贡献；其次，PEX3在不同膜环境中的行为具有可塑性，但需要特定膜微域才能形成功能性PPV；最后，过氧化物酶体与线粒体的生物发生存在深刻进化联系，这种"细胞器协同进化"现象为理解真核细胞复杂性起源提供了新思路。这些发现不仅解决了长期存在的膜起源争议，更为Zellweger综合征等过氧化物酶体生物发生障碍的治疗策略开发奠定了理论基础。未来研究需要阐明PPV形成的分子开关、自噬系统对未成熟PPV的识别机制，以及在生理条件下从头合成的触发信号。