综述：Darunavir：一种对抗微生物感染的多功能蛋白酶抑制剂

【编辑推荐】本综述系统阐述了第二代蛋白酶抑制剂（PI）Darunavir（DRV）通过靶向微生物必需蛋白水解酶，选择性抑制病原体蛋白加工（proteolytic cleavage），从而阻断HIV等微生物复制的分子机制，其广谱抗感染特性为耐药性感染提供了创新治疗策略。

　　

Abstract

微生物感染仍是全球健康的重大威胁，而蛋白酶抑制剂Darunavir（DRV）作为第二代HIV治疗药物，其抗微生物机制逐渐受到关注。研究表明，DRV通过精准靶向微生物生存必需的蛋白水解酶（proteolytic enzymes），干扰关键病毒/细菌蛋白的切割加工（proteolytic cleavage），从而阻断病原体颗粒的组装与成熟。这种选择性抑制在减少脱靶效应的同时，展现出对抗多重耐药菌株的潜力。

分子作用机制

DRV的独特之处在于其能穿透宿主细胞胞内环境，直接作用于微生物生命周期核心环节。其羟基乙烯基异ostere骨架可高亲和力结合天冬氨酸蛋白酶（Aspartic protease）活性位点，尤其对HIV-1蛋白酶（HIV-1 protease）的50-100倍强效抑制使其成为"增强型PI"。在细菌感染中，DRV还可干扰ClpP等保守性蛋白水解系统的功能。

广谱抗感染特性

除HIV外，DRV对HCV NS3/4A蛋白酶、SARS-CoV-2 3CL^pro等均有抑制活性。实验显示，其通过阻断gag-pol多蛋白前体加工，使HIV病毒颗粒丧失感染性；在结核分枝杆菌中则抑制ClpP1P2复合体，导致错误折叠蛋白累积。这种"一药多靶"特性使其成为对抗新发传染病的储备武器。

临床转化前景

DRV已通过血脑屏障穿透性验证，其改良制剂（如纳米粒载药系统）可进一步提升生物利用度。目前针对DRV的适应症拓展研究包括：与整合酶抑制剂联用治疗超级细菌感染、作为COVID-19辅助疗法等。其分子骨架也为设计新型抗感染药物提供了模板。

该综述系统勾勒了DRV从抗HIV特效药到广谱抗微生物剂的转化路径，其多重作用机制为应对日益严峻的耐药危机提供了新思路。未来研究将聚焦于优化给药方案与扩大病原体覆盖谱，推动老药新用的精准化发展。