综述：肿瘤微环境中基质成分的谷氨酰胺代谢及潜在抗肿瘤疗法

这篇综述系统阐述了谷氨酰胺（Gln）代谢在肿瘤微环境（TME）中的双重作用，聚焦其与基质细胞（如巨噬细胞、T细胞、成纤维细胞）及间质成分（胶原、血管）的互作机制，并总结了靶向Gln代谢的抗肿瘤策略（如GLS抑制剂、ASCT2阻断剂），为代谢-免疫联合治疗提供理论依据。

　　

谷氨酰胺代谢通路

谷氨酰胺作为肿瘤微环境中的关键代谢物，通过转运蛋白SLC1A5和SLC7A5进入细胞，在谷氨酰胺酶（GLS）催化下生成谷氨酸和铵离子。GLS1促进肿瘤生长，而GLS2则具有抑癌作用。谷氨酸进一步转化为α-酮戊二酸（α-KG）进入三羧酸循环（TCA），为肿瘤提供能量和生物合成前体。此外，谷氨酰胺还参与谷胱甘肽（GSH）合成和非必需氨基酸生成，与糖代谢、脂代谢共同构成肿瘤代谢网络。

谷氨酰胺对TME中免疫细胞功能的调控

T细胞：Gln通过mTOR和O-GlcNAc糖基化调节T细胞活化和记忆分化。肿瘤细胞竞争性消耗Gln会抑制CD8⁺ T细胞功能，而GLS缺失可恢复其抗肿瘤活性。Gln限制还促进T细胞向记忆前体细胞分化，增强IFN-γ和TNF-α分泌。相反，Gln缺乏通过HIF1α诱导IL-23分泌，促进调节性T细胞（Treg）增殖，形成免疫抑制微环境。

髓系细胞：

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  巨噬细胞：Gln缺乏诱导M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化，促进血管生成和免疫抑制；而抑制Gln合成酶（GS）可促使M1型极化，增强T细胞招募。

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  树突细胞（DCs）：Gln通过FLCN-TFEB轴增强抗原呈递，激活CD8⁺ T细胞。肿瘤细胞过表达SLC38A2竞争性消耗Gln会削弱DC功能。

其他细胞与间质成分的代谢互作

癌症相关成纤维细胞（CAFs）：CAFs通过外泌体传递氨基酸，支持肿瘤细胞在Gln缺乏环境中的存活。NetG1⁺ CAFs通过CXCL16-CCR6信号与Treg互作，形成免疫抑制生态位。

血管和胶原：内皮细胞GLS驱动肿瘤血管生成，而TEM8⁺间质细胞可将胶原转化为Gln，缓解营养压力。

靶向谷氨酰胺代谢的治疗策略

直接抑制代谢：GLS抑制剂CB-839、Gln拮抗剂DRP-104可阻断肿瘤能量供应；靶向ASCT2和SLC7A5抑制Gln摄取。

免疫调节：联合PD-L1抑制剂可逆转T细胞耗竭；CD40激动剂通过调节NAD⁺/NADH平衡增强巨噬细胞抗肿瘤活性。

克服耐药：同时抑制GLS和丙酮酸羧化酶（PC）可减少代谢补偿性耐药。

挑战与展望

尽管靶向Gln代谢在KEAP1突变、MYC扩增等肿瘤中显示出潜力，但需解决代谢可塑性导致的耐药问题。未来需结合代谢成像技术和类器官模型，推动个性化治疗。代谢-免疫双靶向策略或将成为突破方向，如LAG3阻断剂与GLS抑制剂的联用。