综述：长链非编码RNA在NK细胞生物学和疾病中的作用

这篇综述系统阐述了长链非编码RNA（lncRNA）对自然杀伤细胞（NK细胞）发育、分化、激活、细胞毒性及肿瘤微环境（TME）浸润的调控机制，揭示了lncRNA通过转录调控、miRNA海绵（ceRNA）、代谢重编程、泛素化和表观遗传修饰等途径影响NK细胞功能，为肿瘤免疫治疗和感染性疾病提供了新的分子靶点。

　　

长链非编码RNA：NK细胞免疫调控的隐形指挥家

LncRNAs in NK cell development and differentiation

NK细胞的发育分化受到lncRNA的精密调控。KIR反义lncRNA通过表观遗传沉默KIR基因位点，阻止NK祖细胞过早分化；而lnc-CD56则正向调控CD56表达，促进人类CD34⁺造血祖细胞向功能性NK细胞转化。这些发现揭示了lncRNA在NK细胞谱系决定中的关键作用。

LncRNAs in NK cell recruitment and activation

肿瘤微环境中，lncRNA CARMN与NK细胞浸润呈正相关，可能通过调节巨噬细胞互作防止NK细胞耗竭。计算生物学分析发现，m⁶A相关lncRNA在膀胱癌中与静息态NK细胞显著相关，而特定转录因子网络则负向调控NK细胞活化状态。这些关联暗示lncRNA可能通过化学趋化因子网络调控NK细胞向肿瘤部位的募集。

LncRNAs in the killing function of NK cells

NK细胞的杀伤功能受到lncRNA多层次调控：

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  转录调控：IFNG-AS1（NEST）通过增强IFN-γ分泌提升细胞毒性，而HOTAIR则通过Wnt/β-catenin通路抑制IFN-γ产生。

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  ceRNA机制：GAS5通过吸附miR-544上调RUNX3，增强NK细胞对肝癌细胞的杀伤；而肿瘤来源的MALAT-1则作为miR-34a海绵，下调MICA/B表达从而逃逸NK细胞监视。

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  代谢重编程：CAFs分泌的exosomal lncRNA PWAR6通过Keap1/NRF2/SLC38A2轴竞争性消耗谷氨酰胺，导致NK细胞代谢底物匮乏。

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  泛素化调控：linc-ROR促进RXRA泛素化降解，减少MICB表达；TYMSOS则通过CBX3/SYVN1通路加速ULBP3的蛋白酶体降解。

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  表观遗传修饰：NCAL1通过降低Gab2启动子甲基化增强PI3K-AKT信号，而ELFN1-AS1通过GCN5/SND1复合物减少GDF15启动子的H3K9ac修饰，抑制NKG2D表达。

LncRNA regulates NK cell infiltration in the TME

肿瘤免疫微环境中，PTTG3P通过HIF1α/YAP1轴抑制NK细胞浸润，而LMNTD2-AS1则通过NRF2/FUS通路特异性增加CD56^bright NK细胞丰度。单细胞测序分析发现，NPSR1-AS1在肺腺癌中与CD56^dim和CD56^bright NK亚群呈现差异化关联，暗示lncRNA可能参与NK细胞功能亚群的时空调控。

Therapeutic strategies targeting lncRNAs in NK cells

目前已有lncRNA靶向疗法进入临床转化阶段：针对H19的BC-819膀胱癌疗法已进入II期试验，MALAT1抑制剂FTX-001正处于临床前评估。这些进展为开发基于lncRNA的NK细胞免疫疗法提供了路线图，但需解决药物递送效率和靶向性等关键技术瓶颈。

Conclusion and future perspectives

lncRNA在NK细胞生物学中扮演着多面手角色——既是基因表达的精密调节器，又是细胞间通讯的信息载体。深入解析lncRNA的时空特异性调控网络，将推动基于NK细胞的个性化免疫治疗策略发展，为攻克肿瘤、感染性疾病和自身免疫 disorders 提供新思路。