VCPIP1通过PI3K/AKT/mTOR通路促进小胶质细胞自噬改善脓毒症相关脑病的机制研究

【编辑推荐】本研究首次揭示去泛素化酶VCPIP1通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号轴激活小胶质细胞自噬，从而减轻脓毒症相关脑病（SAE）的神经炎症与认知障碍。采用CLP模型和LY294002抑制剂验证，为SAE治疗提供新靶点。（专业术语：VCPIP1/VCIP135、SAE、PI3K/AKT/mTOR、CLP）

　　

Highlight

VCPIP1缺陷通过PI3K/AKT/mTOR通路抑制自噬，加剧脓毒症相关脑病（SAE）的神经炎症级联反应。

VCPIP1在海马体中高表达，并在CLP诱导的SAE小鼠中显著上调

通过人类蛋白质图谱（HPA）数据库分析发现，VCPIP1在海马组织表达量显著高于其他脑区（图1A）。单细胞测序显示该蛋白主要富集于小胶质细胞（图1B）。在CLP模型小鼠的海马体中，VCPIP1蛋白水平较假手术组升高2.3倍（p < 0.01），提示其可能参与SAE病理调控。

讨论

本研究首次阐明VCPIP1通过"自噬-炎症"双向调控轴改善SAE的机制：

1. 1.

   基因敲除实验证实VCPIP1缺失会激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，导致自噬流受阻（LC3-II/LC3-I比值下降40%）

2. 2.

   自噬抑制引发小胶质细胞过度活化，促炎因子（IL-6、TNF-α）释放增加2.8倍

3. 3.

   使用LY294002抑制PI3K可逆转上述效应，恢复突触蛋白（PSD-95、SYP）表达水平

结论

VCPIP1通过负调控PI3K/AKT/mTOR通路维持小胶质细胞自噬稳态，为SAE治疗提供新型分子靶点。

Conclusion

我们的研究证实VCPIP1具有神经保护作用，其机制涉及：

• 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路（磷酸化AKT水平降低65%）

• 增强小胶质细胞自噬（自噬体数量增加3.2倍）

• 减少促炎因子风暴（IL-1β下降52%）

该发现为开发SAE特异性治疗策略奠定理论基础。