NF1缺失型ER+乳腺癌对CDK4/6抑制剂的差异化敏感性机制及临床转化研究

针对约20%的ER+/HER2?乳腺癌患者因NF1缺失导致内分泌治疗耐药的问题，Zheng等通过多组学分析和PDX模型，揭示NF1low肿瘤通过ER-CCND1招募和C-RAF介导的CDK4-T172磷酸化双重激活CDK4/6通路，联合CDK4/6i（如palbociclib）可诱导持久缓解，为精准治疗提供新策略。

　　

在雌激素受体阳性（ER⁺）乳腺癌治疗领域，约20%患者因神经纤维蛋白（NF1）缺失导致内分泌治疗耐药，成为临床难题。NF1作为RAS GTP酶激活蛋白和ER转录共抑制因子，其缺失会同时激活RAS和ER信号通路。尽管MEK抑制剂联合治疗已在临床试验（如NCI ComboMATCH）中探索，但最佳治疗方案仍未明确。这项发表于《Science Translational Medicine》的研究，通过多维度解析NF1缺失如何重塑CDK4/6通路，提出了更具针对性的治疗策略。

研究团队运用了以下关键技术：1）基于METABRIC和CPTAC队列的基因组/蛋白质组关联分析；2）CRISPR构建的NF1敲除（KO）细胞系模型；3）染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）检测ER结合位点；4）体外激酶实验验证C-RAF对CDK4-T172的直接磷酸化；5）WHIM系列患者来源异种移植（PDX）模型治疗实验；6）NeoPalAna临床试验数据的mRNA增殖评分（MGPS）分析。

NF1拷贝数缺失在ER⁺乳腺癌中常见且预后不良

通过分析METABRIC队列，发现18%的ER⁺肿瘤存在NF1浅缺失（shallow deletion），其mRNA和蛋白水平显著降低，且与更差的复发-free生存（RFS）独立相关。CPTAC数据进一步显示NF1蛋白与CDK4/6活性评分呈负相关。

NF1缺失通过双重机制激活CDK4/6-RB通路

一方面，NF1缺失增强ER对CCND1（cyclin D1）基因座的招募，提升cyclin D1蛋白水平；另一方面，C-RAF直接磷酸化CDK4激活环（T172）。质谱实验证实C-RAF在体外可催化CDK4-T172磷酸化，而RAF抑制剂avutometinib能选择性抑制NF1^KO细胞的CDK4磷酸化。

CDK4/6抑制剂在NF1缺失模型中的显著疗效

NF1缺失细胞系对fulvestrant联合abemaciclib的凋亡敏感性增加3倍。在PDX模型中，NF1^low的WHIM16/24肿瘤接受fulvestrant+palbociclib后完全消退且无复发，而NF1正常的WHIM40仅现生长抑制。NeoPalAna试验数据显示，NF1^low肿瘤对AI单药耐药，但添加palbociclib后MGPS显著降低，且凋亡基因特征与NF1表达负相关。

这项研究首次阐明NF1缺失通过ER和RAS协同激活CDK4/6的双重机制，为NF1^low ER⁺乳腺癌患者提供了CDK4/6抑制剂联合治疗的强效理论依据。研究者强调需优先开发临床级NF1诊断方法（如质谱校准的免疫组化），以指导个体化治疗决策。该发现不仅为化疗降阶梯方案提供依据，还可能改变现有辅助治疗指南，具有重要的临床转化价值。