靶向酸性神经酰胺酶调控PKCα/ERK1/2-MMP-1通路促进肝星状细胞依赖性细胞外基质降解治疗肝纤维化

为解决肝纤维化治疗中细胞外基质(ECM)降解不足的难题，研究人员通过抑制酸性神经酰胺酶(aCDase)诱导神经酰胺蓄积，揭示其通过PKCα/ERK1/2通路激活基质金属蛋白酶1(MMP-1)促进ECM降解的新机制，在CCl4和FPC小鼠模型及人类原代HSCs中验证了该策略的促纤维化消退作用，为代谢相关脂肪性肝病(MASLD)治疗提供新靶点。

　　

这项突破性研究揭示了肝纤维化消退的新机制。当科研人员抑制酸性神经酰胺酶(acid ceramidase, aCDase)时，肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)内的神经酰胺(ceramide)水平显著升高，犹如按下细胞内的"降解开关"。这种脂质分子通过激活蛋白激酶Cα(protein kinase Cα, PKCα)和细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)，像多米诺骨牌般触发基质金属蛋白酶1(matrix metalloproteinase 1, MMP-1)的表达暴增，形成强大的ECM降解"分子剪刀"。

研究团队在四氯化碳(CCl₄)和高脂饮食(FPC)诱导的小鼠肝纤维化模型中，采用基因敲降和小分子抑制剂双管齐下的策略，成功观察到纤维化组织的显著消退。更令人振奋的是，在代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)患者的组织中，神经酰胺信号与ECM重塑呈现高度相关性，为临床转化提供了有力证据。这项发现不仅颠覆了传统抗纤维化治疗的思路，更为开发靶向ECM降解的"促消退疗法"奠定了理论基础。