蛋白异戊二烯化抑制对麻风分枝杆菌存活及感染巨噬细胞IL-1β产生的调控机制与治疗潜力

这篇研究揭示了麻风分枝杆菌（M. leprae）通过调控宿主甲羟戊酸途径（MP）促进自身存活的机制，发现抑制蛋白异戊二烯化（prenylation）可激活炎症小体（inflammasome），增加IL-1β分泌并降低细菌存活率。关键发现包括：GGPP（geranylgeranyl pyrophosphate）缺失通过阻碍小GTP酶（如Rac1/RhoA）异戊二烯化激活caspase-1，而GGTI-298（GGTase-1抑制剂）和帕米膦酸（pamidronate）可增强抗菌免疫反应。研究为靶向MP的联合疗法提供了新思路。

　　

ABSTRACT

麻风病由麻风分枝杆菌（M. leprae）和M. lepromatosis引起，巴西是高发地区。研究发现M. leprae通过上调宿主甲羟戊酸途径（MP）促进胆固醇酯富集的脂滴（LDs）积累，而他汀类药物通过抑制该途径降低细菌存活。除胆固醇消耗外，本研究首次揭示MP抑制剂通过减少异戊二烯中间体GGPP和FPP（farnesyl pyrophosphate）的合成，抑制蛋白质异戊二烯化，进而激活炎症小体并增加IL-1β分泌，从而控制感染。

INTRODUCTION

蛋白质异戊二烯化是调控膜定位的关键翻译后修饰，涉及约2%的哺乳动物蛋白质，包括Rac1、RhoA等小GTP酶。M. leprae感染巨噬细胞后，通过上调MP促进胆固醇摄取和LDs形成，而他汀类药物（如阿托伐他汀）抑制HMG-CoA还原酶（HMGCR）可阻断这一过程。此外，甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）患者因异戊二烯化缺陷导致IL-1β升高，提示MP与免疫调控的关联。

MATERIALS AND METHODS

实验采用M. leprae Thai-53株（辐照灭活或活菌）感染THP-1巨噬细胞（MOI 10:1），通过ELISA检测IL-1β/IL-18，荧光法测定caspase-1活性，RT-qPCR评估细菌存活（16S rRNA/DNA比值）。抑制剂包括：阿托伐他汀（HMGCR）、帕米膦酸（FDPS抑制剂）、GGTI-298（GGTase-1抑制剂），并添加GGPP或甲羟戊酸（mevalonate）验证特异性。

RESULTS

1. 1.

   阿托伐他汀诱导IL-1β产生：在M. leprae刺激的巨噬细胞中，阿托伐他汀使IL-1β升高366.6%，甲羟戊酸可逆转该效应。

2. 2.

   GGPP的关键作用：GGPP补充（2-10 μM）完全抵消阿托伐他汀或帕米膦酸诱导的IL-1β升高，证实异戊二烯化缺陷是主因。

3. 3.

   炎症小体激活：帕米膦酸使caspase-1活性增加135.9%，GGTI-298则同步提升IL-1β（363.69%）和IL-18（136.9%）。

4. 4.

   胆固醇非依赖性：羊毛固醇（lanosterol）未能逆转GGTI-298的促炎效应，排除胆固醇减少的干扰。

5. 5.

   细菌存活与IL-1β负相关：帕米膦酸和GGTI-298分别降低M. leprae存活58.02%和31%，而GGPP可部分挽救细菌存活（23.79%）。

DISCUSSION

研究提出M. leprae调控MP的双重机制：

1. 1.

   代谢劫持：细菌氧化宿主胆固醇生成还原力（如ATP），他汀类药物通过阻断胆固醇合成直接削弱病原体能量供应。

2. 2.

   免疫逃逸：MP上调促进GGPP依赖性蛋白异戊二烯化（如Rac1/RhoA），抑制炎症小体活化；而GGTI-298等药物通过阻断该过程，释放IL-1β的抗菌作用。

未来方向包括：

• •

  鉴定M. leprae感染中特异性异戊二烯化蛋白质组（prenylome）；

• •

  开发靶向GGTase-1的小分子抑制剂，联合现有多药疗法（MDT）缩短疗程。

IMPORTANCE

该研究首次阐明蛋白异戊二烯化在麻风病中的免疫代谢调控作用，为“零麻风”战略（WHO 2030目标）提供了新型治疗靶点。GGTI-298等药物或可优化现有方案，解决耐药性及长期用药副作用问题。