CAPG通过调控脂肪生成与炎症反应影响肥胖相关代谢功能障碍的机制研究

本研究揭示了肌动蛋白加帽蛋白（CAPG）在高脂饮食诱导的脂肪组织功能障碍中的关键作用。通过构建稳定敲低Capg的3T3-L1细胞模型，发现CAPG缺失可显著抑制脂肪生成（adipogenesis）和细胞增殖，同时增强脂质代谢相关蛋白CD36/ATGL/GLUT4表达，并通过抑制NF-κB通路磷酸化降低IL-6、MCP-1等炎症因子分泌。该研究为肥胖相关代谢疾病提供了新的治疗靶点。

　　

高脂饮食与CAPG表达调控

实验数据显示，高脂饮食（HFD）喂养的小鼠附睾白色脂肪组织（eWAT）中CAPG表达显著上调。体外实验进一步证实，400 μM亚油酸（LA）处理可特异性诱导成熟脂肪细胞CAPG表达升高，而棕榈酸（PA）单独处理未见此效应。免疫荧光显示CAPG在细胞质和细胞核均有分布，暗示其可能通过多维度调控细胞功能。

脂肪分化过程中的动态变化

在3T3-L1细胞分化过程中，CAPG表达呈现时间依赖性下降趋势，与脂肪生成关键转录因子PPARγ的表达变化呈负相关。这种动态表达模式提示CAPG可能作为脂肪细胞分化的负向调节因子发挥作用。

CAPG对脂肪生成的调控机制

通过建立三种shRNA-Capg稳转细胞系，研究发现Capg敲低显著抑制脂肪细胞分化：

• 油红O和BODIPY染色显示脂质积累减少50%以上

• Western blot检测到PPARγ蛋白水平下降约60%

• 过表达实验反向验证CAPG促进脂肪生成的作用

值得注意的是，Ki67免疫荧光和CCK-8实验证实CAPG同时调控前脂肪细胞增殖，这为理解脂肪组织扩张的细胞来源提供了新视角。

脂质代谢的重编程

CAPG缺失引发显著的代谢表型改变：

1. 1.

   脂肪酸转运蛋白CD36表达增加1.8倍，促进外源性脂肪酸摄取

2. 2.

   甘油三酯水解限速酶ATGL上调2.1倍，加速脂质分解

3. 3.

   葡萄糖转运体GLUT4水平恢复，改善LA诱导的葡萄糖利用障碍

   这种"开源节流"的代谢模式表明CAPG可能是协调脂质储存与动员的关键节点。

炎症网络的调控

在分子机制层面，CAPG敲低产生多重抗炎效应：

• mRNA水平：LA诱导的Il6、Mcp1和Lep表达被显著抑制

• 蛋白分泌：通过流式微球阵列检测发现TNF-α降低40%，IL-12 P40下降35%

• 信号通路：NF-κB p65亚基Ser536位点磷酸化程度明显减弱

特别值得注意的是，CAPG过表达细胞呈现相反的促炎表型，证实其在炎症反应中的直接调控作用。

临床转化价值与展望

该研究建立了CAPG-细胞骨架-PPARγ/NF-κB轴的概念框架，为肥胖相关代谢紊乱提供了新的干预策略：

1. 1.

   治疗靶点：CAPG双重调控脂肪生成和炎症的特性，使其成为改善"代谢性炎症"的理想靶标

2. 2.

   诊断价值：脂肪组织CAPG表达水平可能作为代谢健康的新型生物标志物

3. 3.

   药物开发：针对CAPG的小分子抑制剂或可同时改善糖脂代谢异常和低度慢性炎症

   当前研究的局限性在于尚未阐明CAPG调控下游效应的具体分子机制，以及不同脂肪酸类型产生差异调控的原因，这将是未来研究的重要方向。

从转化医学视角看，该发现为理解"营养-代谢-炎症"三位一体的病理生理过程提供了新线索，特别是揭示了细胞骨架蛋白在代谢调控中的非经典功能。后续研究可通过组织特异性基因敲除动物模型，进一步验证CAPG在体调控脂肪组织功能的精确机制。