综述：靶向病原体呼吸链的抗生素、抗真菌剂和抗寄生虫药物研发突破

这篇综述系统阐述了以呼吸链（ETC）和ATP合酶（Complex V）为靶点的新型抗感染药物研发进展，重点解析了NDH-2、NQR、SDH、细胞色素bc1复合体等关键酶的结构特征与抑制剂开发策略，为应对多重耐药（MDR）病原体提供了创新治疗思路。

　　

呼吸链：病原体能量代谢的致命弱点

需氧生物的呼吸链是能量转化的核心枢纽，通过氧化还原反应与离子泵送耦合产生质子动力势（Δp），驱动ATP合成。这一古老而精密的系统在细菌、真菌和寄生虫中展现出显著差异，为选择性药物设计提供了理想靶点。

线粒体与细菌呼吸链的异同

真核生物呼吸链由四个多亚基复合物（I-IV）和两个移动电子载体（泛醌、细胞色素c）组成。相比之下，细菌呼吸链具有模块化和分支化特征，例如大肠杆菌拥有NDH-2、NQR等多种NADH脱氢酶，以及bd型、bo₃型等多种末端氧化酶。这种多样性使细菌能快速适应环境变化，但也暴露了可被药物攻击的薄弱环节。

非质子泵型NDH-2抑制剂

作为细菌特有的NADH脱氢酶，NDH-2通过FAD辅因子催化电子传递却不参与质子泵送。吩噻嗪类药物（如氯丙嗪）和喹啉嘧啶类化合物能选择性抑制结核分枝杆菌NDH-2，其作用机制包括阻断电子传递和诱导活性氧（ROS）爆发。在金黄色葡萄球菌中，NDH-2是唯一的NADH脱氢酶，使得该靶点更具治疗价值。

钠泵NQR复合体的精准打击

NADH:泛醌氧化还原酶（NQR）是弧菌等病原体的独特呼吸酶，能泵送钠离子建立电化学梯度。克拉法明等药物通过占据泛醌结合位点抑制其活性，而新型呋喃酮类抑制剂PEG-2S对霍乱弧菌NQR的IC₅₀达2 nM，且对哺乳动物细胞几乎无毒性。

琥珀酸脱氢酶的双重角色

同时参与三羧酸循环和呼吸链的SDH（复合体II），其醌结合位点被杀菌剂boscalid等羧酰胺类化合物占据。值得注意的是，天然产物promysalin对铜绿假单胞菌SDH的抑制选择性比哺乳动物酶高50倍，展现出卓越的靶向性。

细胞色素bc₁复合体的攻防战

作为抗疟明星药物，阿托伐醌（atovaquone）通过阻断Q_O位点抑制恶性疟原虫的bc₁复合体。在结核病领域，Telacebec（Q203）以0.3 nM的MIC₅₀值成为首个进入临床的bc₁靶向抗生素，其与质子泵抑制剂兰索拉唑的协同作用为联合用药开辟新思路。

末端氧化酶的差异化抑制

细菌bd型氧化酶对氰化物不敏感的特性，使其成为铜绿假单胞菌等病原体的"逃生通道"。喹诺酮类化合物CK-2-63能特异性阻断该酶，与bedaquiline联用时可产生协同杀菌效应。而真菌和寄生虫特有的替代氧化酶（AOX）则被水杨异羟肟酸（SHAM）等抑制剂精准靶向。

ATP合酶的旋转制动

二芳基喹啉类药物bedaquiline通过卡住结核分枝杆菌ATP合酶的c环旋转，以"分子扳手"方式阻断能量转化。虽然其对哺乳动物ATP合酶影响较小，但代谢产物可能引起QT间期延长等副作用，这提示需要开发更安全的类似物。

醌生物合成途径的干扰策略

微生物特有的分支酸途径是醌分子合成的关键，其中UbiC（分支酸丙酮酸裂解酶）等人类同源蛋白的缺失，使DAHP肟等抑制剂具有高度选择性。这类药物通过"饿死"呼吸链的电子载体，实现对抗菌药物的增效作用。

抗菌肽的膜攻击机制

阳离子抗菌肽（如cathelicidin）通过破坏膜电位间接影响呼吸链功能，而达托霉素等临床药物则直接瓦解质子动力势。这类分子多作用机制的特性，使其成为对抗耐药菌的"智能武器"。

展望：呼吸靶向药物的未来图景

从结核病新药bedaquiline的临床成功，到针对铜绿假单胞菌呼吸链的多靶点抑制剂开发，呼吸系统靶向药物正展现出广阔前景。未来研究需重点关注：病原体特异性靶点的结构解析、克服旁路代谢通路的联合用药策略，以及降低宿主毒性的精准设计。随着冷冻电镜等技术的进步，呼吸链这一古老的能量转化系统，正在成为抗感染药物创新的黄金靶点。