聚焦超声脾脏刺激通过钙信号通路激活NK细胞和CD8+ T细胞抑制肿瘤生长的机制研究

这篇研究揭示了聚焦超声（FUS）靶向脾脏刺激（sti. spleen）通过钙依赖性信号通路直接激活自然杀伤（NK）细胞和CD8+ T细胞，而非传统胆碱能抗炎通路（CAP），显著抑制肝癌（HCC）和乳腺癌等多种肿瘤模型进展。研究创新性证明FUS sti. spleen与肿瘤局部FUS干预（int. tumor）联用可协同增强免疫治疗效果，为临床非侵入性肿瘤免疫治疗提供新策略。

　　

研究背景

作为最大的次级淋巴器官，脾脏通过神经-免疫反射（如胆碱能抗炎通路CAP）调控炎症性疾病，但其在肿瘤管理中的作用机制尚未明确。既往研究多关注超声通过CAP激活α7nAChR⁺脾细胞抑制炎症，而本研究首次系统探索聚焦超声（FUS）靶向脾脏刺激（sti. spleen）在多种肿瘤模型中的直接免疫调节机制。

方法学创新

研究团队优化超声参数（2.3 MPa，1%占空比，20秒）后，在原位H22/Hepa1-6肝癌和4T1乳腺癌模型中评估疗效，结合流式细胞术（FCM）、RNA测序和钙离子（Ca²⁺）通量检测等技术，揭示FUS sti. spleen通过钙信号而非CAP激活免疫细胞的独特机制。

关键发现

1. 1.

   广谱抗肿瘤效应：FUS sti. spleen使H22和Hepa1-6肝癌体积缩小70%-80%，显著延长生存期。流式分析显示脾脏和外周NK细胞、CD8⁺ T细胞比例同步升高，而髓系抑制细胞（PMN-MDSCs）显著减少。

2. 2.

   神经免疫脱钩验证：肾上腺素受体阻断剂普萘洛尔或无水乙醇脾神经阻断后，FUS仍保持约75%抑瘤率，且NK细胞分泌的颗粒酶（granzyme）和穿孔素（perforin）不受影响，证实CAP非主要机制。

3. 3.

   钙信号核心作用：RNA测序发现FUS上调NK细胞中PI3K-AKT、Hippo和Rap1通路相关基因，而钙信号通路处于调控中心。体外实验证实300 nM钙离子可增强FUS刺激的NK细胞对Hepa1-6癌细胞的杀伤。

临床转化潜力

晚期肿瘤模型中，FUS sti. spleen联合肿瘤局部FUS干预（int. tumor）可协同破坏肿瘤基质屏障，促进免疫细胞浸润，抑瘤效果优于单一治疗。这种非侵入性策略避免了手术创伤和化疗毒性，为免疫治疗耐药患者提供新选择。

机制模型

研究提出双阶段作用模型：

1. 1.

   直接免疫激活：FUS通过机械力刺激脾脏免疫细胞钙内流，触发下游PI3K-AKT等通路促进NK/CD8⁺ T细胞增殖迁移；

2. 2.

   协同增效：FUS int. tumor释放的肿瘤抗原进一步激活脾脏免疫应答，形成系统性抗肿瘤免疫循环。

学术争议与局限

与既往CAP主导的炎症调控研究不同，本研究发现FUS在肿瘤中优先激活细胞免疫而非体液免疫。但超声参数跨模型普适性、长期安全性仍需验证，未来需结合单细胞测序深入解析脾脏免疫亚群响应异质性。