超声介导非特异性脾脏免疫增强引发广谱抗肿瘤效应的机制研究

这篇综述创新性地揭示了聚焦超声（FUS）靶向脾脏刺激（FUS sti. spleen）通过钙依赖性信号通路直接激活自然杀伤细胞（NK）和CD8+ T细胞，而非传统胆碱能抗炎通路（CAP），实现多肿瘤模型（肝癌H22/Hepa1-6、乳腺癌4T1）的广谱抑制，为无创免疫治疗提供新策略。

　　

超声介导脾脏免疫调节的广谱抗肿瘤机制

背景

作为最大的次级淋巴器官，脾脏富含神经纤维网络与免疫细胞（如树突状细胞DC、巨噬细胞Mφ、淋巴细胞）的共定位。传统研究认为超声通过激活胆碱能抗炎通路（CAP）缓解炎症性疾病，但其在肿瘤治疗中的作用机制尚不明确。

方法优化与疗效验证

研究首先通过11组参数筛选（如2.3 MPa峰值负压、1%占空比、20秒曝光）确定最佳超声剂量，在多种肿瘤模型（原位H22/Hepa1-6肝癌、皮下4T1乳腺癌）中验证疗效。流式细胞术显示，FUS sti. spleen显著增加脾脏、血液及肿瘤中NK细胞（CD45⁺CD3^?NK1.1⁺）和CD8⁺ T细胞比例，同时降低髓系抑制细胞（PMN-MDSCs）。

机制解析

1. 1.

   神经免疫交互的排除：肾上腺素受体拮抗剂普萘洛尔阻断CAP或无水乙醇脾神经消融后，FUS仍保持70%抑瘤率，且NK细胞分泌的颗粒酶和穿孔素显著升高，证实其作用独立于CAP。

2. 2.

   关键免疫细胞作用：NK细胞清除完全取消超声疗效，而CD8⁺ T细胞清除仅轻微影响，提示NK细胞的核心地位。

3. 3.

   钙信号枢纽作用：RNA测序发现FUS上调NK/CD8⁺ T细胞的钙相关通路基因（如PI3K-AKT、Hippo、Rap1），促进细胞增殖与迁移。体外实验证实钙离子（300 nM）可协同FUS增强NK细胞对Hepa1-6癌细胞的杀伤。

协同治疗策略

FUS sti. spleen联合肿瘤病灶超声干预（FUS int. tumor）展现最佳抑瘤效果，后者通过破坏肿瘤基质屏障促进免疫细胞浸润，形成"冷肿瘤"向"热肿瘤"的转化。

临床转化潜力

该技术规避了手术切除复发、化疗毒性等传统局限，尤其对早期肿瘤效果显著（抑瘤率70%-80%），晚期联合FUS int. tumor仍可维持48%抑瘤率。研究为无创免疫治疗提供了新范式，但需进一步优化参数并开展临床试验验证。

（注：全文基于动物实验数据，所有结论均引自原文实验证据，未添加主观推断。）