综述：S100蛋白作为NLRP3炎症小体关键免疫调节机制

这篇综述深入探讨了S100蛋白家族（尤其是S100A8/A9）通过DAMP（损伤相关分子模式）信号调控NLRP3炎症小体激活的分子机制，揭示了其在先天免疫、自身免疫疾病（如肺动脉高压）中的双重角色——既是炎症标志物又是炎症放大器，为靶向干预提供了新思路。

　　

S100蛋白家族与炎症调控

S100蛋白家族是一类具有EF-hand基序的Ca²⁺结合蛋白，其中S100A8、S100A9和S100A12作为DAMP分子，在自身免疫病、癌症和神经退行性疾病中显著上调。这些蛋白通过激活Toll样受体（TLR4）和晚期糖基化终末产物受体（RAGE），触发NF-κB和MAPK通路，促进炎症因子（如IL-6、TNF-α）释放，形成自分泌和旁分泌的正反馈循环。

NLRP3炎症小体的双信号激活

NLRP3炎症小体由传感器蛋白NLRP3、衔接蛋白ASC和效应蛋白caspase-1组成。其激活需两步：

1. 1.

   启动信号：TLR配体或细胞因子（如TNF）通过NF-κB上调NLRP3和pro-IL-1β表达；

2. 2.

   激活信号：ATP、ROS或晶体物质引发K⁺外流和线粒体损伤，促使炎症小体组装。

S100A8/A9通过TLR4/NF-κB通路增强ROS产生，不仅启动NLRP3转录，还能与ATP协同加速caspase-1依赖的IL-1β成熟，24小时内即可诱导炎症反应。

DAMP-NLRP3轴在疾病中的角色

• •

  自身免疫病：S100A8/A9在类风湿关节炎滑膜液中高表达，通过RAGE促进血管内皮功能障碍；

• •

  肺动脉高压：S100A8/A9激活肺血管平滑肌增殖，与GSDMD介导的内皮细胞焦亡共同驱动血管重塑；

• •

  神经退行性疾病：阿尔茨海默病患者脑内S100B与RAGE结合，加剧淀粉样蛋白β沉积。

治疗潜力与展望

靶向S100A8/A9-NLRP3轴可能成为调控过度炎症的新策略。例如，抑制S100B的小分子pentamidine可减轻神经炎症，而阻断GSDMD切割能缓解肺动脉高压模型中的血管病变。未来需进一步解析S100蛋白家族成员间的交叉调控，以开发精准免疫干预方案。