综述：炎症因子在胰腺癌肿瘤微环境中的作用

本综述系统阐述了炎症因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α等）通过调控免疫抑制性微环境、促纤维化间质和低灌注特征，驱动胰腺癌（PC）进展的机制，并探讨了靶向炎症通路（JAK-STAT/NF-κB）联合纳米技术、免疫检查点抑制剂（ICIs）等治疗策略的临床转化潜力。

　　

1 引言

胰腺癌（PC）作为第三大癌症相关死因，其5年生存率仅13.3%，归因于晚期诊断和独特的肿瘤微环境（TME）。PC的TME以免疫抑制、纤维化间质和低灌注为特征，其中炎症因子通过MAPK、PI3K-Akt等通路驱动KRAS突变细胞与基质的恶性互作。慢性炎症中，IL-1β、IL-6等因子通过招募调节性T细胞（Tregs）、M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓系来源抑制细胞（MDSCs），形成免疫逃逸屏障。

2 PC微环境的关键特征

2.1 免疫抑制性TME

PC的TME富含Tregs和MDSCs，通过分泌IL-10、TGF-β等抑制CD8⁺ T细胞功能。例如，KRAS突变上调GM-CSF，招募GR1⁺CD11b⁺ MDSCs，直接阻碍T细胞增殖。单细胞测序揭示，IL-1β⁺ TAMs与肿瘤细胞形成PGE₂-IL-1β正反馈环，加速肿瘤异质性。

2.2 纤维化间质与CAFs

癌症相关成纤维细胞（CAFs）分化为肌成纤维型（myCAFs）和炎症型（iCAFs），通过分泌I型胶原和透明质酸（HA）构建物理屏障。Setd2缺失的CAFs通过BMP2驱动脂质代谢重编程，支持肿瘤细胞线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）。

2.3 低灌注与缺氧

间质高压（IFP）导致药物递送障碍，缺氧诱导HIF-1α过表达。乳酸脱氢酶A（LDHA）产生的L-2HG抑制T细胞迁移，形成耐药生态位。

3 炎症因子对PC微环境的调控

3.1 IL-1β

TLR4-NLRP3轴激活的IL-1β⁺ TAMs通过空间转录组定位至缺氧区，与表达IL-1β响应特征（TIRS）的肿瘤细胞互作，形成自放大环路。

3.2 IL-4/IL-13

IL-4通过自分泌促进肿瘤增殖，同时诱导M2巨噬细胞极化。IL-13Rα2作为CAR-T靶点，其配体IL-13驱动胰腺星状细胞（PSCs）招募Ym1⁺巨噬细胞，促进纤维化。

3.3 TNF-α

跨膜TNF（tmTNF）通过TNFR2激活肿瘤细胞CXCL1/IL-6分泌，招募PMN-MDSCs形成免疫排斥区，同时诱导iCAFs分化。

4 炎症因子的临床价值

4.1 预后评估

血清IL-6/IL-1β高水平预示吉西他滨疗效差，而IL-13与MDSC水平正相关，可作为独立预后指标。

4.2 治疗策略

靶向TGF-β的纳米药物GEP重塑CAF表型；IL-6阻断剂联合抗CTLA-4恢复T细胞功能；IL-18/NF-κB共靶向策略克服微环境依赖性双效性。

5 结论

炎症因子是PC微环境的核心调控者，未来需通过单细胞多组学解析其时空特异性，开发微环境智能响应型药物。