综述：靶向铁死亡在神经退行性和神经精神疾病中的神经保护作用：潜在治疗途径

这篇综述系统阐述了铁死亡（Ferroptosis）在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和抑郁症等疾病中的核心作用，揭示了其通过铁代谢紊乱、脂质过氧化（LPO）和抗氧化系统（如GPX4、GSH）失调导致神经元损伤的机制，并探讨了铁螯合剂、CRISPR/Cas9基因编辑和纳米药物等新兴治疗策略的临床潜力。

　　

引言

铁死亡是一种铁依赖的程序性细胞死亡形式，其特点是氧化还原失衡、铁稳态异常和脂质代谢紊乱。不同于凋亡或坏死，铁死亡对富含多不饱和脂肪酸（PUFAs）的神经元具有特异性损伤作用，成为神经退行性和神经精神疾病的关键病理机制。

铁死亡在疾病中的角色与统一模型

神经退行性疾病：在AD中，铁过载通过Fenton反应促进Aβ斑块聚集和tau蛋白过度磷酸化；PD患者黑质区铁积累与α-突触核蛋白（α-Syn）聚集直接相关，而抑制铁死亡可挽救多巴胺能神经元。抑郁症中，小胶质细胞铁沉积通过BDNF信号通路障碍和神经炎症触发海马神经元死亡。

机制解析

氧化还原失衡：衰老、糖尿病和肥胖通过JAK/STAT和NF-κB通路抑制超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）等抗氧化防御，激活BACH1/HO-1轴加剧铁死亡。铁代谢异常：脑缺血或创伤性脑损伤（TBI）通过HIF-1α上调转铁蛋白受体1（TfR1），导致神经元内游离铁（Fe²⁺）蓄积。脂质代谢失调：线粒体ROS引发膜脂过氧化，进而激活CDK5/GSK3β通路促进tau病理，或通过JNK/NF-κB放大神经炎症。

治疗策略

药物干预：铁螯合剂（如DFO）和抗氧化剂（如Curcumin）通过Nrf2/HO-1通路减轻损伤；纳米颗粒（如TQCN）靶向清除铁离子和ROS。基因编辑：CRISPR/Cas9敲低TFRC基因可减少铁摄取。临床挑战：血脑屏障穿透性和多通路交叉调控仍是难点，定量磁化图（QSM）等新技术有望优化疗效监测。

结论

靶向铁死亡为神经疾病治疗提供了突破性视角，但需结合多组学分析和个体化医疗以克服机制复杂性，推动其从基础研究向临床转化。