综述：癌症中NETs形成机制的研究进展

这篇综述深入探讨了肿瘤微环境（TME）通过多组分协同调控机制介导中性粒细胞活化并驱动中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成的过程，揭示了细胞因子、血小板和补体等关键因素的作用，并指出手术、慢性应激等外源刺激通过重塑TME调控NETs的潜在机制，为靶向NETs的抗肿瘤策略提供了理论依据。

　　

肿瘤微环境中的NETs形成机制

肿瘤微环境（TME）通过细胞因子（如IL-8）、血小板激活因子和补体成分（如C3a/C5a）协同触发中性粒细胞内NADPH氧化酶（NOX）依赖的活性氧（ROS）爆发，导致组蛋白瓜氨酸化（PAD4介导）和染色质解聚，最终形成具有促肿瘤特性的NETs。研究发现，TME中缺氧条件可通过HIF-1α上调NETs相关基因表达，而肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌的TNF-α进一步放大这一过程。

外源刺激对NETs的调控

外科手术创伤释放的损伤相关分子模式（DAMPs）和慢性心理应激诱导的儿茶酚胺可通过β₂肾上腺素受体激活中性粒细胞。病原体相关分子模式（PAMPs）如LPS则通过TLR4-MyD88通路促进NETosis。值得注意的是，化疗药物如阿霉素被证实可诱导NETs形成，形成治疗抵抗的"NETs屏障"。

NETs的促肿瘤生物学效应

NETs中的DNA骨架和髓过氧化物酶（MPO）通过激活Toll样受体（TLR9/4）促进肿瘤转移前微环境形成。中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）可切割细胞外基质（ECM）蛋白，释放VEGF促进血管新生。此外，NETs包裹循环肿瘤细胞（CTCs）形成物理保护罩，帮助其逃避免疫清除。

靶向干预策略展望

当前研究聚焦于PAD4抑制剂（如BB-Cl-amidine）和DNase I降解NETs的联合疗法。动物模型显示，阻断C3aR/C5aR信号可减少NETs依赖性转移。未来需开发特异性抑制NETs形成而不影响中性粒细胞抗菌功能的药物，这需要更精确的机制解析。