综述：黑色素瘤及其成纤维细胞盟友：CAFs在免疫抑制、ECM调控和治疗抵抗中的新兴重要性

本综述深入探讨了癌症相关成纤维细胞（CAFs）在黑色素瘤肿瘤微环境（TME）中的核心作用，揭示了其通过细胞外基质（ECM）重塑、血管生成、免疫抑制（如TGF-β/IL-6信号）及治疗抵抗（如BRAF/MEK抑制剂耐药）促进肿瘤进展的机制，并展望了靶向CAFs（如POSTN抑制、CAR-T疗法）的新型治疗策略。

　　

Abstract

黑色素瘤作为高度异质性的恶性皮肤肿瘤，其预后因原发部位（皮肤、眼部或黏膜）差异显著。尽管治疗手段不断进步，晚期转移性黑色素瘤仍因治疗抵抗面临巨大挑战。近年来，肿瘤微环境（TME）中癌症相关成纤维细胞（CAFs）的多重功能逐渐成为研究焦点——这群异质性间质细胞通过动态重塑ECM、促进血管生成和免疫调节，与不良临床结局密切相关。

CAFs的免疫抑制生态位构建

CAFs通过分泌TGF-β、IL-6等细胞因子招募免疫抑制细胞群，同时抑制细胞毒性T淋巴细胞功能。研究发现，CAF来源的外泌体携带的POSTN（periostin）可通过β-catenin信号通路激活免疫检查点分子，形成"冷肿瘤"微环境。值得注意的是，CAF亚群中高表达FGF2和PDPN（podoplanin）的群体显示出更强的T细胞抑制能力。

ECM重构与治疗抵抗

CAFs通过胶原交联和纤维化构建物理屏障，限制药物渗透。在BRAF^V600E突变型黑色素瘤中，CAFs分泌的HA（透明质酸）可激活MAPK旁路信号，导致MEK抑制剂耐药。动物模型证实，靶向CAF特异性标志物FAP（成纤维细胞激活蛋白）能显著增强PD-1抗体疗效。

靶向CAFs的治疗曙光

新兴策略包括：1）使用POSTN中和抗体破坏免疫豁免微环境；2）恢复PEDF（色素上皮衍生因子）以拮抗CAF促血管生成作用；3）CAF特异性CAR-T细胞疗法在临床前模型中显示出清除促肿瘤CAF亚群的潜力。值得注意的是，针对CAF代谢重编程（如LDHA抑制剂）与现有靶向治疗的联用方案正在临床试验中验证。

展望

CAFs的时空异质性仍是治疗靶向的主要挑战。单细胞测序技术揭示了CAF亚群在治疗压力下的动态演化规律，为开发精准干预策略提供新思路。未来需进一步解析CAF-肿瘤细胞-免疫细胞的三方互作网络，以实现TME重编程的突破性进展。