综述：线粒体分裂蛋白1在调控线粒体质量控制中的作用：癌症视角

这篇综述深入探讨了线粒体分裂蛋白1（FIS1）通过调控线粒体质量控制（MQC）机制（包括分裂、融合、线粒体自噬等）影响肿瘤进展的多重作用，揭示了其在肿瘤代谢重编程、转移及治疗抵抗中的关键角色，为靶向FIS1的癌症诊疗策略提供了理论依据。

　　

1 引言

线粒体质量控制（MQC）是维持线粒体功能的核心机制，涉及线粒体生物合成、动态平衡（分裂/融合）及自噬等过程。作为MQC的关键调控因子，FIS1通过影响线粒体形态和能量代谢，与肿瘤发生发展密切相关。研究表明，FIS1的表达差异显著影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和化疗敏感性，但其在不同肿瘤微环境中的时空异质性机制仍需深入探索。

2 FIS1的结构与MQC功能

FIS1基因位于人类7号染色体，编码的蛋白定位于线粒体外膜，通过其C端锚定膜结构及N端TPR重复序列与DRP1等蛋白互作。FIS1通过以下途径调控MQC：

1. 1.

   分裂调控：直接结合DRP1促进线粒体分裂，其磷酸化变体（如Tyr38）可增强分裂活性；

2. 2.

   融合抑制：通过抑制MFN1/2和OPA1阻断线粒体融合；

3. 3.

   自噬启动：与TBC1D15/17结合，激活LC3介导的线粒体自噬；

4. 4.

   线粒体来源囊泡（MDVs）：参与受损线粒体组分的选择性清除。

此外，FIS1通过调节呼吸链复合体活性和ROS生成，影响细胞能量代谢和氧化应激，在糖尿病、神经退行性疾病及肿瘤中发挥双重作用。

3 FIS1对肿瘤进展的影响

3.1 肿瘤细胞自主调控

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  增殖：在肺癌干细胞中，FIS1通过AMPK/miR-484轴增强线粒体自噬，维持干细胞特性；肝癌中circFOXK2/miR-484/FIS1通路激活Warburg效应，促进增殖。

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  转移：磷酸化FIS1（Met激酶介导）通过驱动线粒体碎片化，重塑细胞骨架，促进肝癌侵袭；而GPCPD1下调可通过抑制FIS1减少三阴性乳腺癌的转移。

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  凋亡抵抗：FIS1缺失抑制Bax易位至线粒体，减少凋亡；相反，Foxo3a/miR-484/FIS1轴在肾上腺皮质癌中促凋亡。

3.2 TME中的细胞互作

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  免疫细胞：肿瘤细胞通过竞争性消耗谷氨酰胺抑制巨噬细胞线粒体分裂，削弱其吞噬功能；FIS1缺失导致的ROS升高可能增强T细胞活化，但PD-L1上调促进免疫逃逸。

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  CAFs：肿瘤外泌体miR-1290通过MT1G/AKT通路激活CAFs，其线粒体自噬增强促进IL-6分泌，间接支持肿瘤生长。

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  血管生成：长期缺氧下，FIS1的SUMO化修饰导致内皮细胞功能障碍，通过HIF-1α/STAT3/VEGF轴促血管生成。

4 临床转化潜力

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  诊断标志物：FIS1在胃癌、甲状腺癌等高表达与不良预后相关，而在肺腺癌早期低表达提示较好生存率。

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  治疗靶点：小分子抑制剂（如SC9）靶向DRP1-FIS1互作可特异性抑制病理分裂；表观调控（如lncRNA NR_034085/miR-483-5p/FIS1）可逆转舌鳞癌的化疗抵抗。

5 展望

未来需结合多组学技术解析FIS1的时空异质性，开发针对不同肿瘤阶段的精准干预策略。FIS1作为跨疾病靶点，在肿瘤、代谢性疾病及神经退行性病变中的共性机制研究将推动跨学科诊疗创新。