先天免疫细胞亚型变异与表观遗传时钟、炎症衰老及健康结局的关联研究

（编辑推荐）本研究通过高分辨率DNA甲基化（DNAm）参考面板揭示先天免疫细胞亚型（如单核细胞、NK细胞）的年龄相关异质性如何驱动表观遗传时钟加速（如GrimAge2、DunedinPACE）和炎症衰老（inflammaging），并首次发现循环中类有核红细胞（nRBC）比例与死亡风险显著相关。该成果为理解免疫衰老和疾病风险提供了新视角。

　　

摘要

研究团队利用包含19种免疫细胞类型（含年轻与成年单核细胞、NK细胞及中性粒细胞亚型）的高分辨率DNA甲基化（DNAm）参考面板UniLIFE，系统分析了先天免疫系统异质性对表观遗传时钟、炎症衰老（inflammaging）和全因死亡率的影响。结果显示，单核细胞中年轻与成年亚型的比例变化与表观时钟加速、炎症标志物（如CRP、IL-6）及死亡风险显著相关，且其关联性强于传统单核细胞分型（经典与非经典）。此外，循环中类有核红细胞（nRBC）比例随年龄增长而升高，并与红细胞生成功能障碍标志物及全因死亡率独立相关。

1 引言

表观遗传时钟通过血液等易获取组织预测生物学年龄，但其驱动机制尚未完全阐明。既往研究多聚焦适应性免疫系统（如T细胞亚群）对时钟的影响，而先天免疫系统（如单核细胞、NK细胞）的作用知之甚少。本研究假设，以脐带血和成人血免疫细胞DNAm谱为“标尺”，可量化成人血液中“年轻”与“年老”先天免疫细胞亚型的比例，并揭示其与健康结局的关联。

2 结果

2.1 DNAm变异共同轴反映细胞成熟与年龄

主成分分析（PCA）显示，成人na?ve淋巴细胞（如CD4⁺ T细胞）与脐带血对应细胞更相似，而记忆淋巴细胞则远离脐带血细胞（图1c）。UniLIFE面板在15个成人队列（>10000样本）中验证了年轻细胞比例虽低但非零，且nRBC比例在脐带血中显著更高（图S2b）。

2.3 先天免疫细胞亚型与表观时钟加速关联

成年单核细胞比例与GrimAge2和DunedinPACE加速正相关，年轻单核细胞比例则呈负相关（图2b-c）。成年NK细胞比例亦与时钟加速正相关，提示先天免疫细胞异质性是时钟的重要驱动因素。

2.4 单核细胞亚型比例与炎症衰老

基于1765个CRP相关CpG位点构建的炎症评分（InflScore）显示，成年单核细胞比例与炎症正相关，年轻单核细胞比例则负相关（图3e）。代谢组数据进一步验证成年单核细胞比例与促炎代谢物（如鞘氨醇）显著正相关（图4e）。

2.7 先天免疫系统异质性与健康结局

在Generation Scotland队列中，成年单核细胞比例升高使全因死亡风险增加37%（HR=1.37，P=2e-6），而年轻单核细胞比例具有保护作用（图5c）。nRBC比例与肝硬化和非霍奇金淋巴瘤风险显著相关，且独立于传统风险因素。

2.9 nRBC比例与红细胞生成功能障碍

nRBC比例与平均红细胞体积（MCV）正相关（r=0.21，P<0.001），提示其可能反映年龄相关的红细胞生成异常（图5d）。

3 讨论

本研究首次将表观遗传时钟的细胞组成解析扩展至先天免疫系统，揭示单核细胞和nRBC亚型是炎症衰老和死亡风险的新型标志物。尽管免疫细胞比例贡献显著，时钟的健康预测能力仍存在独立于细胞组成的成分。UniLIFE面板已整合至EpiDISH R包，可供研究者免费使用。

（注：全文严格基于原文数据，未添加主观推断，专业术语均保留原文格式如DNAm、CD4⁺等，并省略文献引用标识。）