Asprosin通过Drp1过度SUMO化介导线粒体动力学紊乱加剧糖尿病肾病小鼠肾小管上皮细胞损伤与表型转化

这篇研究揭示了脂肪激素Asprosin（ASP）在糖尿病肾病（DKD）中通过促进Drp1-SUMO1过度修饰，破坏线粒体动力学平衡，进而加剧肾小管上皮细胞（TEC）损伤和表型转化（EMT）。研究首次提出ASP可作为DKD早期诊断标志物，并通过ASP抗体（AASP）或基因敲除（ASP?/?）干预，为DKD治疗提供新策略。

　　

摘要

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病主要微血管并发症，但部分患者无明显蛋白尿或肾小球病变即可进展至终末期肾功能衰竭，提示肾小管上皮细胞（TEC）损伤在DKD中起关键作用。本研究首次发现脂肪激素Asprosin（ASP）在DKD小鼠中表达上调且与肾功能指标正相关，其通过促进Drp1-SUMO1过度修饰，抑制Drp1降解，破坏线粒体动力学稳态，导致TEC损伤和表型转化（EMT）。干预ASP（如ASP^?/?或AASP）可显著改善DKD病理进程。

引言

DKD占糖尿病患者40%，其中20%-40%进展为终末期肾病（ESRD）。TEC是葡萄糖重吸收主要部位，其代谢模式在高糖环境下从氧化代谢转向糖酵解，促进EMT和肾小管间质纤维化（RTF）。线粒体作为动态细胞器，其分裂/融合平衡（由Drp1、OPA1等调控）对TEC功能至关重要。ASP是新发现的脂肪激素，与代谢紊乱密切相关，但其在DKD中的作用机制尚未明确。

结果

2.1 ASP干预诱发或加剧TEC损伤与表型转化

DKD小鼠血清和尿液ASP水平显著升高，与肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）正相关。ASP干预加重DKD小鼠肾小球肥大、胶原沉积，并降低上皮标志物E-Cadherin，升高间质标志物α-SMA、Vimentin。体外实验显示ASP浓度依赖性促进HK2细胞迁移。

2.2 ASP缺失抑制TEC损伤

脂肪组织特异性ASP敲除（ASP^?/?）显著改善DKD小鼠肾功能指标（Scr、BUN、尿ACRs），恢复TEC上皮特性，减少纤维化。共培养实验证实ASP^?/?条件培养基逆转高糖诱导的HK2细胞EMT。

2.3 ASP破坏线粒体动力学稳态

转录组分析显示ASP^?/?上调氧化磷酸化（OXPHOS）和TCA循环相关基因。ASP促进Drp1向线粒体外膜（Tomm20标记）转位，增加分裂蛋白Drp1、Fis1，减少融合蛋白OPA1、MFN2，导致线粒体碎片化、ATP下降和ROS升高。电镜观察证实ASP加剧线粒体形态异常。

2.4-2.7 Drp1-SUMO化的核心机制

ASP通过上调E3连接酶PIAS1和下调去SUMO化酶SENP1，促进Drp1第557/560/569/571位点SUMO1修饰。突变这些位点（Drp1-4KR）可逆转ASP导致的线粒体分裂和TEC损伤。分子对接证实ASP直接结合SENP1（ΔiG=?12.5 kcal·mol^?1），而非PIAS1。

2.8-2.9 治疗潜力

ASP中和抗体（AASP）干预显著改善DKD小鼠肾功能、线粒体形态和能量代谢，抑制胶原沉积。提示靶向ASP-SENP1/Drp1轴可能是DKD治疗新方向。

讨论

本研究首次阐明ASP通过PIAS1/SENP1调控Drp1-SUMO化，破坏线粒体稳态，驱动TEC损伤和DKD进展。局限性包括未明确ASP受体是否参与TEC调控，以及单个SUMO化位点的贡献差异。未来需探索ASP在肾小球病变中的作用及临床转化潜力。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持结论，专业术语如EMT、SUMO化等均保留英文缩写及符号规范。）