肾脏微肽LSMEM1的单细胞解析：分子特征与生物学功能在慢性肾病中的关键作用

这篇研究通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术揭示了微肽LSMEM1（富含亮氨酸的单次跨膜蛋白1）在肾脏生理和慢性肾病（CKD）中的关键作用。研究发现LSMEM1通过调控近端肾小管上皮细胞的脂滴积累（lipid droplet accumulation）延缓CKD进展，其独特的动态两亲性（GRAVY=0.017）和跨膜锚定结构（α-螺旋，残基64-86）为靶向治疗提供了新思路。

　　

引言

近年来，计算生物学和转录组学的发展揭示了短开放阅读框（sORF）编码的功能性微肽（micropeptide）的重要性。LSMEM1（C7orf53）作为一种133个氨基酸的微肽，在慢性肾病（CKD）中显著上调，但其分子机制和功能尚未明确。本研究结合单细胞转录组分析和实验验证，首次系统解析了LSMEM1在肾脏生理和疾病中的双重角色。

LSMEM1的疾病相关性

临床样本分析显示，LSMEM1在CKD患者（尤其是糖尿病肾病和慢性间质性肾炎）的肾皮质中高表达，且与血清肌酐（Cre）和尿素氮（BUN）水平正相关。动物模型（如UUO、糖尿病肾病）进一步证实LSMEM1在疾病进展中上调，免疫荧光显示其定位于近端小管上皮细胞（PT）、足细胞（PODO）和壁层上皮细胞（PEC）的胞质与核内。

独特的结构特征

生物信息学预测表明，LSMEM1具有极端疏水性（脂肪族指数=113）和动态两亲性，其跨膜结构域（64-86残基）呈现强α-螺旋倾向。核定位序列（NLS）分析提示其可能参与核转运，而无序区域（disordered regions）暗示其通过液-液相分离（LLPS）调控蛋白相互作用。

单细胞转录组图谱

对Lsmem1^?/?小鼠肾脏的scRNA-seq分析揭示了近端小管细胞（PT）的异质性：PT1（稳态）和PT2（激活态）亚群。Lsmem1缺失导致PT2比例增加，差异基因（DEGs）富集于脂代谢（PPAR信号、脂肪酸降解）和免疫通路（补体激活、TNF信号）。伪时序分析显示PT1向PT2的转化，提示LSMEM1可能通过调控细胞状态转换影响疾病进程。

脂代谢调控的核心机制

在UUO模型和棕榈酸（PA）刺激的HK-2细胞中，LSMEM1敲除加剧了脂滴积累和纤维化，伴随CD36（脂质转运蛋白）表达升高及甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）水平上升。而过表达LSMEM1则显著缓解脂毒性，证实其通过抑制脂质过载发挥肾保护作用。

讨论与展望

LSMEM1作为首个被表征的肾脏微肽，其跨膜结构和代谢调控功能为CKD治疗提供了新靶点。未来需进一步解析其与核受体（如PPARs）的互作机制，并开发组织特异性敲除模型以验证性别差异。该研究不仅填补了微肽在肾脏领域的认知空白，也为代谢性疾病的干预策略提供了理论依据。

（注：全文结论均基于原文数据，未添加主观推断；专业术语如GRAVY、scRNA-seq等均按原文格式标注。）