综述：EGFR在肿瘤中的新见解：激活、突变及肿瘤免疫治疗

这篇综述系统阐述了表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤中的异常激活机制（包括配体依赖/非依赖途径）及其突变谱系（如L858R、Ex19Del），重点剖析了EGFRwt与EGFRmut肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICBs）的差异化响应机制，并探讨了EGFR靶向药物（TKIs/mAbs）与免疫治疗的联合策略，为克服EGFR驱动肿瘤的免疫治疗耐药提供了新视角。

　　

EGFR的结构与功能

EGFR属于ErbB受体酪氨酸激酶家族，由胞外配体结合域、跨膜域和胞内酪氨酸激酶域组成。其激活可通过配体（如EGF、TGFα）诱导的二聚化，或通过基因突变（如Ex19Del、L858R）实现组成型激活，进而激活下游RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K/AKT等信号通路，驱动肿瘤增殖。

EGFR突变与免疫治疗抵抗

EGFR突变肿瘤（如NSCLC中的L858R）表现出“冷肿瘤”特征：

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  抗原提呈缺陷：EGFR信号通过PI3K/AKT下调MHC-I表达，减少肿瘤抗原呈递。

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  免疫抑制微环境：突变EGFR上调PD-L1、CD73等免疫检查点，并分泌IL-6、CCL22等细胞因子招募Tregs和M2型巨噬细胞。

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  低肿瘤突变负荷（TMB）：EGFR^mut肿瘤的TMB普遍低于EGFR^wt，导致新抗原减少。

靶向联合免疫治疗策略

1. 1.

   抗体联合：西妥昔单抗（抗EGFR mAb）与PD-1抑制剂联用，在头颈鳞癌（HNSCC）中ORR达45%，但可能引发间质性肺病（ILD）。

2. 2.

   双特异性抗体：如EGFR/CD73双抗可同时阻断EGFR信号和腺苷免疫抑制通路。

3. 3.

   EGFR-TKI重塑TME：奥希替尼通过抑制NF-κB降低PD-L1表达，并减少Tregs浸润，增强CD8⁺ T细胞功能。

4. 4.

   新型降解剂：PROTAC分子如HJM-561可选择性降解EGFR^T790M/C797S突变蛋白，克服三代TKI耐药。

挑战与展望

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  毒性管理：EGFR-TKI与ICBs联用可能加重ILD风险（发生率高达25.7%）。

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  精准分型：罕见EGFR突变（如G719X）对ICBs响应可能优于常见突变，需通过液体活检动态监测。

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  下游靶点探索：靶向EGFR下游免疫调节分子（如ILT4、CD47）可能减少直接抑制EGFR的脱靶效应。

未来需通过多组学分析揭示EGFR突变亚型与免疫特征的关联，并优化联合治疗的时序和剂量，以突破当前疗效瓶颈。