孟德尔随机化分析循环炎症蛋白揭示阿尔茨海默病的潜在药物靶点

这篇研究通过孟德尔随机化（MR）分析91种循环炎症蛋白与阿尔茨海默病（AD）的因果关系，鉴定出TNFB、TSLP等5个风险相关蛋白及CCL4、MMP1等3个保护性蛋白，并结合贝叶斯共定位（PP4>0.85）和基因-药物互作数据库（ChEMBL/DGIdb）验证了MMP1和CCL4作为优先治疗靶点的潜力，为AD免疫调节疗法提供了遗传学依据。

　　

研究背景

全球老龄化加剧使阿尔茨海默病（AD）成为公共卫生危机，其病理特征包括Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化和神经炎症。尽管抗炎药物在流行病学研究中显示潜力，但临床试验结果参差不齐。本研究创新性地整合孟德尔随机化（MR）、贝叶斯共定位和药物数据库筛选，旨在突破传统MR分析的局限性，系统鉴定AD的炎症相关治疗靶点。

研究方法

采用两样本MR分析框架，以91种血浆炎症蛋白为暴露变量，AD为结局变量（芬兰FinnGen R10数据库：15,617病例/396,564对照）。主要使用逆方差加权（IVW）模型，辅以加权中位数（WM）和MR-Egger进行敏感性分析。通过Cochran Q检验和I²统计量评估异质性。随后利用GTEx v8数据库进行多组织共定位分析（±500kb窗口），并通过ChEMBL/DGIdb筛选可成药靶点。

关键发现

1. 1.

   风险蛋白：

   • •

     TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）的OR值达1.10（95%CI 1.01-1.19），其单抗药物Tezepelumab已获批治疗哮喘（交互评分52.5）。

   • •

     S100A12通过促进蛋白聚集加剧神经炎症，与偏头痛药物Atogepant存在交叉作用。

   • •

     CD244（自然杀伤细胞受体2B4）和IL-33分别在中性粒细胞激活及小胶质细胞Aβ清除中发挥作用。

2. 2.

   保护性蛋白：

   • •

     MMP1（基质金属蛋白酶-1）的OR为0.93（p=0.049），前额叶皮层共定位证据最强（PP4=0.92），其抑制剂亮丙瑞林（Leuprolide）在AD患者中观察到认知改善。

   • •

     CCL4通过调节淀粉样蛋白加工发挥保护作用，环孢素可通过抑制NFAT通路调控其表达。

机制与转化价值

贝叶斯分析显示MMP1的rs1799750变异（SNP.PP.H4=0.95）和CCL4的rs1719217（PP4=0.87）与AD共享因果变异。值得注意的是：

• •

  MMP1：与氧化应激和认知衰退显著相关，黄芩苷可抑制其分泌。

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  CCL4：穿心莲内酯能下调其表达，改善Aβ毒性。

研究局限

数据局限于欧洲人群，存在弱工具变量偏倚风险，且传统药物筛选可能忽略RNA靶向等新兴治疗策略。

结论

该研究首次通过多组学整合验证了炎症蛋白对AD的因果影响，提出MMP1和CCL4作为优先临床开发靶点，为AD的免疫调节治疗提供了精准路线图。未来需在跨族裔队列和新型药物平台上验证其转化价值。