综述：MSP-RON信号轴在肝脏病理生物学中的作用及作为新兴治疗靶点的研究进展

这篇综述全面阐述了巨噬细胞刺激蛋白（MSP）及其受体RON（Recepteur d'Origine Nantais）构成的信号轴在肝脏稳态维持和疾病发生中的双重作用。文章系统梳理了MSP-RON通路通过调控肝细胞再生、代谢（如AMPK-SHP通路）、免疫（如Kupffer细胞极化）和纤维化（TGF-β/EMT机制）等过程影响脂肪肝（MASLD）、肝炎、肝硬化、胆管疾病和肝癌的病理进程，并探讨了靶向RON的小分子抑制剂、单抗和抗体偶联药物（ADC）的治疗潜力。

　　

肝脏作为人体代谢中枢，其功能异常与多种疾病密切相关。近年研究发现，由巨噬细胞刺激蛋白（MSP）和RON受体酪氨酸激酶构成的信号轴在肝脏病理生理过程中扮演着关键角色，这一通路既参与组织修复，又驱动疾病进展，成为极具潜力的治疗靶点。

MSP-RON信号通路概述

MSP最初于1976年被发现具有刺激巨噬细胞迁移的功能，因其结构与肝细胞生长因子（HGF）相似，曾被称为肝细胞生长因子样蛋白（HGLF）。肝脏是MSP的主要合成器官，其表达受肝细胞核因子4（HNF4）和核转录因子Y（NF-Y）调控。RON作为MSP的唯一受体，属于MET受体家族，在肝细胞和Kupffer细胞中均有表达，形成肝脏特异的自分泌-旁分泌环路。

该通路激活后通过磷酸化酪氨酸残基（如Tyr¹²³⁸/Tyr¹²³⁹）触发下游信号级联，包括：

• Src和PI3K/AKT通路调控细胞存活

• Ras/Erk通路介导增殖

• β-catenin影响代谢重编程

• TGF-β/Smad促进纤维化

值得注意的是，RON还存在Δ165、Δ160等剪接变体，这些变体具有组成型激酶活性，在肿瘤中尤为常见。

肝脏修复与再生中的双重角色

在急性肝损伤模型中，MSP mRNA水平在部分肝切除后1小时内迅速升高93%，提示其参与再生启动。RON激活可诱导肝祖细胞形成类似胆管的分支结构，但暴发性肝衰竭时MSP合成减少可能阻碍修复。这种时空特异性调控表明，早期给予MSP可能成为改善肝损伤的策略。

免疫调节的"双刃剑"

肝脏Kupffer细胞中RON信号通过PI3K-AKT抑制iNOS表达，同时通过MAPK-FOS轴上调ARG1，促使巨噬细胞向抗炎的M2型极化。在脓毒症模型中，RON缺失会减少中性粒细胞趋化因子（MCP1、MIP2）分泌，加重器官损伤。有趣的是，T细胞中表达的短变体SF-RON能抑制IFN-γ产生，调节免疫平衡。

代谢综合征相关肝病中的矛盾发现

在ApoE敲除小鼠中，RON缺失会加剧高脂饮食诱导的脂肪变性，伴随促炎因子升高和M1型巨噬细胞增多。但酪氨酸激酶域敲除（TK-/-）小鼠却表现出体重增长减缓、肝脏脂肪沉积减少的现象。这种差异可能源于不同模型对脂代谢（通过AMPK-SHP抑制糖异生）和炎症调控的差异影响。

纤维化与肿瘤的推手

MSP-RON通过激活TGF-β依赖的上皮间质转化（EMT）促进肝纤维化，肝硬化患者血清MSP水平与预后显著相关（AUC=0.769）。在肝癌中，虽然仅5.7%病例存在RON过表达，但基因沉默实验证实其通过AKT/ERK调控肿瘤侵袭性。值得注意的是，MSP转染的肺癌细胞表现出显著的肝转移倾向，可能与肝脏特有的HGFA-MSP-RON微环境有关。

治疗策略的突破与挑战

目前靶向RON的治疗手段包括：

1. 1.

   小分子抑制剂（如BMS-777607）存在多激酶抑制问题

2. 2.

   单抗药物（如narnatumab）对变体效果有限

3. 3.

   抗体偶联药物（如Zt/g4-MMAE）在临床前实现肿瘤完全消退

   针对rs3197999 SNP（导致MSP p.Arg689Cys变异）与原发性硬化性胆管炎（PSC）的关联研究，为个体化治疗提供了新思路。未来借助AlphaFold等工具解析MSP-RON复合物结构，将加速靶向药物的开发。

随着对MSP-RON信号时空动态的深入理解，针对不同肝病阶段（如早期NAFLD增强信号 vs 晚期纤维化抑制信号）的精准干预策略将成为研究重点。该通路在组织修复与病理进程中的双重身份，也警示治疗时需权衡免疫调节与促肿瘤风险的微妙平衡。