综述：小胶质细胞在缺血性脑卒中白质损伤修复中的作用与机制

这篇综述系统阐述了小胶质细胞（microglia）在缺血性脑卒中（ischemic stroke）后白质损伤（WMI）修复中的双刃剑作用，揭示了其通过炎症调节、吞噬功能（phagocytosis）、TREM2/CX3CR1信号通路等机制动态影响少突胶质细胞（oligodendrocytes）存活与髓鞘再生（remyelination）的过程，为靶向调控小胶质细胞表型转化（如M1/M2极化）的神经修复策略提供了理论依据。

　　

小胶质细胞的时空动态变化与形态特征

脑卒中后数分钟内，小胶质细胞即从静息态（ramified）转化为激活态，呈现区域性差异：梗死核心区以CD68⁺的变形虫样（amoeboid）形态为主，而半暗带区则表现为Iba1⁺的星形缩短突起。单细胞测序研究揭示其存在至少14种亚群，远超传统M1/M2二分法。临床尸检显示，小胶质细胞活化可持续至卒中后150天，且周边区炎症持续时间较核心区更长。

炎症因子的双刃剑效应

促炎型小胶质细胞通过释放TNF-α、IL-1β等细胞因子直接杀伤少突胶质细胞，并激活MMP-9/3导致髓鞘碱性蛋白（MBP）降解。但矛盾的是，IL-1β缺失小鼠却出现IGF-1表达下降和髓鞘再生障碍，提示炎症因子可能通过营养因子间接促进修复。抗炎型小胶质细胞则分泌IGF-1、BDNF等神经营养因子，通过STAT3通路维持少突胶质前体细胞（OPC）存活。

吞噬功能与脂代谢调控

白质区小胶质细胞高表达TREM2受体，可识别髓鞘碎片中的磷脂成分。在光血栓模型中，TREM2敲除导致泡沫样巨噬细胞消失，脑组织清除率下降50%。衰老个体因LXR/RXR通路活性降低，髓鞘碎片清除效率显著下降。有趣的是，少突胶质细胞再生所需胆固醇的70%来源于小胶质细胞吞噬后回收的髓鞘脂质。

星形细胞的跨界调控

星形细胞通过三重机制调控小胶质细胞功能：①释放ATP激活P2Y12受体驱动趋化；②分泌S100B蛋白增强RAGE受体介导的炎症反应；③提供MFGE8"标签"标记凋亡细胞。在体外共培养实验中，星形细胞条件培养基使小胶质细胞对OPC的促分化效应提升3倍。

卒中亚型特异性机制

血液病相关脑梗死（如白血病卒中）因凝血异常导致独特的细胞因子谱，使小胶质细胞持续滞留促炎表型。动物实验显示，此类模型中HDAC抑制剂Scriptaid通过GSK3β/PTEN/Akt轴促进M2极化，可使少突胶质细胞存活率提升40%。

治疗策略与转化前景

目前已有7类化合物进入临床前研究：①芬戈莫德（fingolimod）通过S1PR1调控极化；②二甲双胍增强TREM2表达；③低温疗法抑制NF-κB通路。值得注意的是，sTREM2血浆水平可作为卒中预后的早期标志物，其24小时内升高与不良结局显著相关。未来需结合空间转录组技术解析微环境时空异质性，以开发精准免疫调节方案。