综述：MDM2在PROTACs中的双重功能拓展了靶向蛋白降解的视野

这篇综述深入探讨了MDM2在靶向蛋白降解（TPD）技术中的独特作用，其作为E3泛素连接酶和疾病靶点的双重功能为PROTACs设计提供了新思路。文章系统梳理了MDM2的结构特征、生理病理功能，以及基于MDM2的PROTACs（包括MDM2利用型和MDM2靶向型）在癌症等疾病治疗中的应用进展，特别关注了优化策略（如连接子设计、弹头选择）和新型NCL桥接PROTAC技术。该研究为克服传统E3连接酶（如CRBN/VHL）的局限性提供了创新解决方案。

　　

引言

蛋白质稳态（Proteostasis）是维持细胞功能的核心网络，涉及蛋白质合成、折叠、运输和降解的精密调控。当这一系统失衡时，会导致癌症、神经退行性疾病等多种病理状态。靶向蛋白降解（TPD）技术通过利用细胞内天然的降解机制（如泛素-蛋白酶体系统UPS和自噬-溶酶体通路ALP）来选择性清除致病蛋白，其中蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）因其可靶向传统"不可成药"蛋白的优势成为研究热点。

PROTACs技术概述

PROTAC分子由三部分组成：靶蛋白（POI）配体、E3连接酶配体和连接子。目前超过98%的PROTACs依赖两种E3连接酶——von Hippel-Lindau（VHL）和cereblon（CRBN），但它们的局限性（如CRBN突变导致的耐药性）促使研究者探索替代E3连接酶。

MDM2的生物学特性

小鼠双微体同源基因2（MDM2）因其双重功能成为理想候选：

1. 1.

   E3连接酶功能：通过K48连接的多聚泛素链标记p53等底物，促使其被26S蛋白酶体降解。其RING结构域需形成同源/异源二聚体（与MDMX）才能激活酶活性。

2. 2.

   p53非依赖功能：调控Foxo3A、E2F1/DP1复合物等靶标，参与DNA损伤修复和上皮-间质转化（EMT）。

MDM2利用型PROTACs的创新设计

1. 1.

   肽基PROTACs：如靶向雄激素受体（AR）DNA结合域的Au-AR pep-PROTAC，通过金纳米颗粒递送实现DC₅₀≈175 nM的降解效率。

2. 2.

   小分子PROTACs：如A1874（BRD4降解剂）通过协同抑制MDM2-p53相互作用和降解BRD4，在p53野生型肿瘤中展现双重疗效。

3. 3.

   NCL桥接技术：利用AS1411适体与核仁素（NCL）的结合特性，构建能穿透血脑屏障的"四元复合物"降解系统，如AS1411-V7t1（靶向VEGF₁₆₅）的DC₅₀达109 nM。

MDM2靶向型降解策略

1. 1.

   CRBN/VHL依赖型：如口服生物利用度达39%的MD-4251，通过连接MI-1061与来那度胺实现单剂量完全肿瘤消退。

2. 2.

   自杀式降解：

   • •

     Nutlin-3同源PROTACs诱导MDM2自泛素化

   • •

     冬凌草甲素（Oridonin）桥接的Ori-Ori同时降解MDM2/MDMX

临床转化挑战与突破

尽管MDM2抑制剂（如ALRN-6924）存在骨髓抑制等毒性，但降解剂KT-253在临床试验中显示出更优安全性。新型NCL桥接技术通过保留MDM2-p53相互作用，避免了传统抑制剂的反馈性MDM2上调问题。

未来展望

MDM2-PROTACs的独特优势包括：

• •

  肿瘤选择性（MDM2在p53野生型癌症中高表达）

• •

  多靶点协同（如同时激活p53和降解致癌蛋白）

• •

  突破CRBN/VHL的空间限制（可容纳顺式咪唑啉等多种支架）

该领域仍需解决p53突变肿瘤的适用性、组织特异性递送等问题，但MDM2的双重功能已为TPD技术开辟了充满可能性的新维度。