综述：细胞外囊泡在阿尔茨海默病中的多面作用

这篇综述深入探讨了细胞外囊泡（EVs）在阿尔茨海默病（AD）中的双重角色：既是病理因子（如Aβ和p-tau）的传播载体，又是潜在的治疗靶点与诊断标志物。文章系统梳理了EVs在中枢神经系统（CNS）中的生理功能、跨血脑屏障（BBB）特性，以及作为生物标志物和药物递送系统的应用前景，为AD研究提供了新视角。

　　

细胞外囊泡：大脑的全局信使

细胞外囊泡（EVs）是纳米级脂质双层颗粒，携带蛋白质、脂质和遗传物质等生物分子。在中枢神经系统（CNS）中，神经元和胶质细胞通过EVs进行动态交流：生理状态下，它们参与突触可塑性调节（如携带脑源性神经营养因子BDNF），而在阿尔茨海默病（AD）中，EVs则成为Aβ寡聚体（AβOs）和磷酸化tau蛋白（p-tau）的"特洛伊木马"，加速病理扩散。

EVs在AD中的病理角色

AD患者脑脊液和血液中的神经元源性EVs（NDEVs）富含Aβ_1-42和p-tau，其水平与疾病严重程度相关。研究表明，星形胶质细胞源性EVs（ADEVs）在Aβ刺激下释放促炎因子，而小胶质细胞EVs（MDEVs）可内化Aβ原纤维并通过EVs分泌，形成神经炎症的正反馈循环。值得注意的是，抑制EV生成能显著减轻转基因AD小鼠的病理表现。

神经保护机制：EVs的另一面

生理状态下，EVs展现出强大的神经支持功能。少突胶质细胞EVs（OligDEVs）通过递送铁蛋白重链防止神经元铁死亡，而运动诱导的EVs携带外泌因子（如FNDC5/irisin）可穿过BBB，增强神经发生。间充质干细胞（MSCs）衍生的EVs更被证明能递送miR-133b，激活ERK1/2-CREB通路以抑制神经元凋亡。

诊断新窗口：血液中的EVs标志物

基于L1细胞黏附分子（L1CAM）或ATP1A3的免疫吸附技术，可从血液中富集NDEVs。这些EVs携带的p-tau217和Aβ_1-42与脑脊液标志物高度相关（AUC≈0.93-0.96），且能在临床症状出现前检测到异常。机器学习还鉴定出7种AD相关miRNAs（如miR-193b），其表达变化与认知评分显著相关。

治疗新策略：EVs作为药物载体

EVs的天然BBB穿透性使其成为理想的药物递送系统：

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  核酸递送：RVG肽修饰的EVs可递送BACE1 siRNA，使小鼠皮层BACE1表达降低62%

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  抗炎治疗：姜黄素封装EVs通过鼻给药靶向小胶质细胞，降低IL-1β水平

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  免疫调节：树突细胞EVs装载IL-12可增强Aβ清除

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  运动模拟：运动后血浆EVs携带的BDNF促进神经发生，改善缺血性卒中预后

挑战与展望

尽管EVs在AD领域展现巨大潜力，仍面临分离标准化、靶向效率提升等挑战。目前，全球首个EVs-ADMSC治疗AD的临床试验（NCT04388982）正在进行，标志着EVs疗法从实验室向临床转化的重要一步。未来研究需进一步阐明EVs异质性，并开发规模化生产方案，以充分发挥其"双面特工"的医学价值。