基于代谢基因互作扰动网络的肝细胞癌分子分型及CD24预后标志物发现

本研究针对肝细胞癌(HCC)分子分型不稳定问题，创新性构建代谢基因互作扰动网络，鉴定出三种代谢重编程(MR)亚型：免疫缺陷型MR1、免疫激活型MR2和高代谢活性型MR3。研究发现CD24可作为MR2亚型特异性标志物，其高表达预示不良预后，且MR2亚型对PD-1抑制剂敏感。该研究为HCC精准治疗提供了新型分子分型框架和潜在治疗靶点。

　　

肝细胞癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，其高复发率和异质性给临床治疗带来巨大挑战。尽管巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC)系统被广泛采用，但缺乏基因组信息限制了其预后评估价值。现有分子分型主要基于表达谱分析，但基因表达会随条件动态变化，而基因互作网络则能稳定表征疾病状态。代谢重编程(MR)作为癌症标志性特征，在HCC发生发展中起关键作用，但目前研究多聚焦于代谢物或蛋白网络，忽视了基因互作扰动的影响。

为突破这些局限，Hao Liu和Hongyi Yan等研究者创新性地采用代谢基因互作扰动网络方法，在《Discover Oncology》发表了重要研究成果。研究团队首先构建包含20,930个互作的代谢基因背景网络，通过计算基因表达排序差异量化互作扰动程度。利用来自TCGA、ICGC和GEO数据库的922例HCC样本，采用共识聚类算法鉴定出三种MR亚型：MR1（免疫缺陷型，CTNNB1突变频率高）、MR2（免疫激活型，TP53突变富集）和MR3（高代谢活性型）。通过多组学分析揭示各亚型特征：MR2基因组不稳定性最高且对PD-1治疗敏感，而CD24被确认为MR2特异性预后标志物。

关键技术方法包括：1）从STRING数据库构建代谢基因互作网络；2）基于表达排序差异的互作扰动量化；3）TCGA、ICGC和GEO四组独立队列验证；4）共识聚类确定最佳亚型数量；5）NTP算法验证亚型稳定性；6）ssGSEA分析免疫浸润特征；7）基因组变异景观分析。

研究结果部分的重要发现包括：

【代谢基因互作扰动网络】肿瘤组织相比正常组织表现出更显著的基因互作扰动，1262个关键互作特征被用于亚型分类。

【MR亚型特征】MR1（占比45.5%）表现为中度预后和代谢活性；MR2（24.7%）具有最差预后、低代谢活性和强增殖能力；MR3（29.8%）则显示最佳预后和高代谢活性。

【免疫特征】MR2呈现"免疫激活"表型，CD8⁺T细胞浸润显著，PD-1、CTLA4等高表达；MR1为"免疫缺陷"状态；MR3显示中等免疫浸润。

【基因组特征】MR2具有最高TP53突变率(35%)和基因组不稳定性；MR1富集CTNNB1突变(32%)；MR3突变负荷最低。

【CD24标志物】CD24在MR2中特异性高表达，其AUC值达0.74-0.78，高表达患者预后显著较差。

研究结论指出，基于基因互作扰动网络的分类方法克服了传统表达谱分型的不稳定性，首次从代谢互作角度系统揭示了HCC异质性。MR2亚型的鉴定为免疫治疗患者筛选提供了新依据，CD24的发现不仅可作为预后标志物，其作为"别吃我"信号分子的特性更为免疫治疗提供了潜在靶点。该研究建立的交互组分类框架，为HCC精准医疗实践提供了重要工具，未来需通过前瞻性研究进一步验证其临床转化价值。