基于4D快速DIA乳酸化定量蛋白质组学构建前列腺癌乳酸化风险模型及KCNMA1抑癌机制研究

本研究针对前列腺癌(PCa)预后预测难题，通过4D快速DIA乳酸化(LA)定量蛋白质组学技术筛选关键修饰蛋白，首次构建包含KCNMA1等9个基因的乳酸化风险模型。研究发现KCNMA1通过抑制RAS/RAF/MEK/ERK信号通路促进M1巨噬细胞浸润，显著抑制PCa进展。该成果发表于《Journal of Translational Medicine》，为PCa诊疗提供了新型预后工具和靶向治疗策略。

　　

前列腺癌作为男性第二大常见恶性肿瘤，每年导致全球37.5万人死亡，其治疗面临严峻挑战。虽然内分泌治疗对早期患者效果显著，但约30%病例会进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，此时传统疗法收效甚微。近年来，乳酸化修饰(LA)作为新型表观遗传调控机制备受关注，它通过将乳酸共价结合至组蛋白和非组蛋白的赖氨酸残基，参与肿瘤代谢重编程和免疫微环境调控。然而，LA在前列腺癌中的全局特征及其临床意义仍属空白，这正是Fan Zou和Yongchen Jin团队开展此项研究的出发点。

研究团队创新性地采用4D快速数据非依赖采集(DIA)乳酸化定量蛋白质组学技术，对北京同仁医院5例PCa患者的癌组织和癌旁样本进行全景分析。通过整合TCGA和GEO数据库835例患者数据，结合机器学习算法构建预后模型，并利用多组学分析和功能实验揭示核心靶点的作用机制。关键技术包括：4D DIA乳酸化定量蛋白质组学（北京同仁医院临床样本）、共识聚类分析（TCGA和GEO数据库）、LASSO-Cox回归建模、免疫浸润评估（CIBERSORT算法）、以及体内外功能验证（包括裸鼠成瘤实验和Transwell共培养体系）。

研究结果首先通过"Expression and prognosis analysis"揭示：蛋白质组学鉴定出811个差异蛋白（335个上调如HPN，476个下调如S100P），乳酸化修饰主要富集于胶原组织调控和TLR信号通路。基于19个LA核心基因将患者分为预后显著差异的Cluster A/B两型（p=0.001），其中Cluster B呈现更强的免疫细胞浸润和代谢异常特征。

"Function experiment"部分证实：构建的9基因风险模型（含KCNMA1、C1QTNF1等）在TCGA和GEO队列中均显示优异预测效能（训练组p<0.001，测试组p=0.025）。特别值得注意的是，钾通道基因KCNMA1在PCa组织中表达显著低于癌旁（p<0.01），且与Gleason评分呈负相关。体外实验显示KCNMA1过表达使PC3和DU145细胞增殖率下降40%（CCK-8检测），迁移能力降低2.3倍（Transwell实验）。

"Mechanism exploration"深入阐释：KCNMA1通过直接结合RAF蛋白抑制MAPK通路关键节点（RAS/RAF/MEK/ERK磷酸化水平降低60%），同时促进M1巨噬细胞趋化因子分泌（共培养实验显示迁移细胞数增加1.8倍）。动物实验进一步验证，KCNMA1过表达使肿瘤体积缩小57%（p<0.01），免疫组化显示CD80⁺ M1巨噬细胞浸润增加3.2倍。

这项发表于《Journal of Translational Medicine》的研究具有三重突破性价值：首先，创建了首个前列腺癌乳酸化修饰预后预测模型，临床转化潜力显著；其次，发现KCNMA1是新型抑癌基因，其通过"代谢-表观遗传-免疫"三重调控机制抑制肿瘤进展；最后，阐明LA修饰与MAPK通路交互作用，为克服CRPC治疗抵抗提供新思路。值得注意的是，该研究也存在样本量有限（5例蛋白质组学数据）和KCNMA1功能争议（与Bloch等报道的促癌作用相左）等局限，这些正是未来多中心研究需要重点突破的方向。