组胺H3与H4受体配体识别及组成型激活机制的结构解析与功能研究

研究人员通过冷冻电镜技术解析了组胺H3受体（H3R）和H4受体（H4R）的关键结构，揭示了选择性拮抗剂adriforant与H4R的结合特性，以及组胺跨受体识别的分子基础。该研究阐明了H3/H4R的独特拮抗机制，并发现胞外环2（ECL2）上芳香族氨基酸调控受体组成型活性的作用，为神经及免疫疾病靶向药物设计提供了理论依据。

　　

组胺H₃受体（H₃R）和H₄受体（H₄R）作为组胺受体家族的核心成员，前者是发作性睡病的潜在治疗靶点，后者则有望成为炎症与过敏性疾病的新一代抗组胺药物靶标。尽管组胺受体结构研究已取得进展，但H₃R和H₄R的配体识别及拮抗机制仍存在空白。

这项研究运用冷冻电镜技术，首次捕获了H₄R与选择性拮抗剂adriforant结合的失活状态结构，以及H₃R/H₄R与组胺结合、Gi蛋白偶联的激活态结构。结构分析与突变实验显示：adriforant通过独特的结合口袋实现H₄R选择性，而组胺则通过保守的识别模式作用于不同亚型受体。更引人注目的是，研究发现H₃R与H₄R采用截然不同的分子开关实现信号阻滞，并首次揭示胞外第二环（ECL2）上的色氨酸和酪氨酸如同"分子调光器"，通过构象变化调控受体的基础活性水平。

这些发现不仅填补了组胺受体信号转导的理论空白，更为设计针对嗜睡症、哮喘等疾病的亚型选择性药物提供了精准的分子蓝图。