单步反应与多步规划在逆合成分析中的协同作用：提升药物发现与材料设计的可行性路径

本研究针对逆合成分析中单步反应预测与多步路线规划的脱节问题，整合了三种规划算法（Retro、EG-MCTS、MEEA）与五种单步逆合成模型（Default、AZF、LocalRetro、Chemformer、ReactionT5），在六个数据集上系统评估了组合性能。创新性提出"路线可行性（Route Feasibility）"指标，发现最高可解性组合（MEEA-Default）并非最优实践方案，而Retro-Default在综合指标"逆合成可行性（Retrosynthetic Feasibility）"中表现最佳。该研究为计算逆合成与实验室执行的鸿沟搭建了量化桥梁，发表于《Journal of Cheminformatics》。

　　

在药物研发的分子迷宫中，化学家们长期面临一个核心挑战：如何将复杂目标分子逆向拆解为可获取的前体？传统逆合成分析（Retrosynthesis）如同化学版的"拆解积木"，但现实中存在单步预测与多步规划割裂、路线可行性难以量化等痛点。Junseok Choe^1?、Hajung Kim^1?等研究者通过《RETROSYNTHETIC CROSSTALK BETWEEN SINGLE-STEP REACTION AND MULTI-STEP PLANNING》研究，为这一领域带来了突破性解决方案。

研究团队首先揭示了当前逆合成技术的两大瓶颈：其一，机器学习虽提升了单步逆合成预测（Single-step Retrosynthesis Prediction Model, SRPM）精度，但多步路线生成仍依赖简单多层感知机（MLP），导致规划质量受限；其二，现有评估过度关注"可解性（Solvability）"，而忽略实际合成成功率。如图1所示，MEEA-Default组合虽实现95%可解性，但其路线可行性显著低于Retro-Default组合，这种"可解性陷阱"直接制约着实验室转化效率。

为解决这些问题，研究者构建了多步逆合成规划框架（MRPF），其核心技术包括：1）采用三种规划算法——基于A搜索的Retro、蒙特卡洛树搜索改进的EG-MCTS、以及融合两者的MEEA*；2）整合五类SRPM，涵盖模板型（如AZF）与无模板型（如ReactionT5）模型；3）引入反应可行性模型（RFM）量化单步反应成功概率，并创新性提出"路线可行性"指标，通过平均单步得分评估整体路径的实验室可实现性。

关键研究结果

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   算法性能对比

   在六个数据集（含专利分子库Patent200和FDA药物库DrugBank）的90组测试中，Retro*-Default以54.67%的路线可行性居首，其"逆合成可行性"（可解性×路线可行性）达53%，显著优于其他组合。值得注意的是，EG-MCTS虽在生成短路径（平均3.04步）方面表现突出，但可行性仅53.19%，揭示"路径长度-可行性"的权衡关系。

2. 2.

   反应复杂度影响

   如图5-8所示，高可行性反应（≥80%）中双分子反应占比达75%，而低可行性反应（≤20%）多为三分子以上复杂转化。深度分析显示，随着反应深度增加，可行性平均下降23.6%，印证了"多步累积误差"效应。

1. 1.

   案例验证

   在抗HIV药物Fostemsavir的逆合成案例中（图13），MEEA-Default虽提出4步短路径，但含C-P键形成等低可行性步骤（＜20%）；而Retro-Default的6步路径虽长，却通过酰胺偶联等可靠反应实现整体可行性提升42%。

研究启示

该研究首次系统论证了单步预测模型与多步规划算法的协同效应，其提出的"逆合成可行性"指标为计算化学与实验化学搭建了量化桥梁。对于含卤素、醇羟基等难合成基团的分子（如Patent200中100%含卤素分子），现有模型仍存在覆盖度局限，这为未来研究指明了方向——开发融合反应收率、商业原料价格等化学感知（chemical-aware）成本函数的下一代规划算法。

这项发表于《Journal of Cheminformatics》的工作，不仅为ASKCOS等开源平台提供了优化基准，更推动逆合成分析从"能否解出"向"能否合成"的范式转变，加速了人工智能在药物研发中的实际应用进程。